Lipase-Catalyzed Synthesis and Biological Evaluation of N-Picolineamides as Trypanosoma cruzi Antiproliferative Agents

In our search for new safe antiparasitic agents, an enzymatic pathway was applied to synthesize a series of N-pyridinylmethyl amides derived from structurally different carboxylic acids. Thirty derivatives, including 11 new compounds, were prepared through lipase-catalyzed acylation in excellent yields. In order to optimize the synthetic methodology, the impact of different reaction parameters was analyzed. Some compounds were evaluated as antiproliferative agents against Trypanosoma cruzi, the parasite responsible for American trypanosomiasis (Chagas' disease). Some of them showed significant activity as parasite proliferation inhibitors. Amides derived from 2-aminopicoline and stearic and elaidic acids were as potent as nifurtimox against the amastigote form of T. cruzi, the clinically relevant form of the parasite. Even more, a powerful synergism between nifurtimox and N-(pyridin-2-ylmethyl)stereamide was observed, almost completely inhibiting the proliferation of the parasite. Besides, the obtained compounds showed no toxicity in Vero cells, making them excellent potential candidates as lead drugs.Fil: Freije García, Fabricio Eloy. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; ArgentinaFil: Musikant, Alejandro Daniel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Escalona Hernández, José Leonardo. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Edreira, Martin Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; Argentina. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica; ArgentinaFil: Linãres, Guadalupe Garciá. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Unidad de Microanálisis y Métodos Físicos en Química Orgánica; Argentin