Le gigantisme hypophysaire

Pituitary gigantism is a rare but important form of overgrowth due to GH/IGF-1 excess. The initial aim of the present research was to design and implement a comprehensive cohort study of the etiology, clinical diagnosis and management of this rare disease. This work describes the findings of an international collaborative study involving the largest pituitary gigantism population described to date (208 patients) from 47 centers across the globe to explore the specific characteristics of these patients and the genetic background of pituitary gigantism. Overall, the work undertaken has permitted us to identify the clinical phenotype and treatment outcomes in patients with pituitary gigantism; these features differ significantly from those in adult somatotropinoma patients with acromegaly. Patients with gigantism presented clear a male predominance (95%) and differ in their presentation based on gender, with females presenting significantly earlier than males. Increased somatic growth in pituitary gigantism is associated with an early onset form of GH/IGF-1 hypersecretion due to pituitary tumors that are highly resistant to treatment. These characteristics point to specific molecular mechanisms in pituitary tumor formation. Until recently, pituitary gigantism has been a well-known disease but poorly understood from genetic point of view. Underlying genetic causes have been studied comprehensively and identified in half of the cases in our large international series. While complex multi-organ syndromes (such as McCune-Albright syndrome (MAS), MEN1 and Carney Complex) counted only for rare cases of pituitary gigantism (7% in total), the most frequent genetic etiologies appear to be those leading to disease isolated to the pituitary, such as AIP mutations (29%) and X-linked acrogigantism syndrome (X-LAG) (10%). The latter is a new genetic form of infant-onset acrogigantism, occurring sporadically and in familial setting, which was described for the first time during the course of this work. X-LAG remains rare and only about 33 genetically confirmed cases have been published to date. X-LAG is a dramatically aggressive disorder affecting children from a very young age (usually during the first year), who are predominantly female (70%). Despite the very young age at disease onset, X-LAG patients develop large pituitary lesions (frequently mixed GH and prolactin secreting adenomas and/or hyperplasia) with extremely elevated hormonal levels. This contributes certainly to excessively rapid somatic growth leading to severe overgrowth. The remarkable phenotype of X-LAG syndrome is underlined by an unusual genetic mechanism; it is due to a microduplication on Xq26.3 including always GPR101 gene, whereas previously described genetic mechanisms in pituitary tumorigenesis are mainly triggered by a point mutation or deletions in a single gene. Additionally, a novel genetic technology (digital droplet PCR (ddPCR)) revealed that males with X-LAG syndrome can be mosaics for the GPR101 duplication, and as few as 16% of duplicated cells could lead to severe overgrowth. Many of the tallest giants in history had a clinical history that exactly mirrors this phenotype. The molecular diagnosis of X-LAG due to a duplication in GPR101 was made using paleogenetic extraction techniques in combination with modern ddPCR on DNA successfully isolated from the century-old remains of the historical case of The Giant Constantin (2.59m) who had autopsy findings of a pituitary adenoma. It can be considered as the tallest genetically proven case of gigantism available. It was also noted that more than 50% of cases remain genetically unexplained. Importantly, these genetic subgroups have statistically significant differences in terms of features at presentation/diagnosis, however all pituitary giants, including the genetically negative group, have aggressive clinical characteristics. Further studies were focused on the association of genetic events, in particular AIP mutations, with the aggressive phenotype of somatotropinomas that are resistant to conventional treatment. The clinical experience in patients with pituitary gigantism that have failed previous therapy with first generation somatostatin analogues, showed the role of other treatment options (pegvisomant, paseriotide) in hormonal and tumoral control in genetically negative and AIP mutated cases. A severe disease burden was highlighted in a comprehensive autopsy and genetic analysis in an adult male patient with a complex clinical profile of MAS including pituitary gigantism. The pathological findings and the presence of GNAS1 mutation in a mosaic state in different endocrine and non-endocrine tissues, combined with the clinical description of this case in the medical records, illustrated the challenges in treatment and consequences of disease activity. Crucially, the results derived from our large pituitary gigantism cohort and our further studies in specific genetically predisposed forms (such as X-LAG, AIP mutation– or MAS– related cases) pointed out that pituitary gigantism is a severe therapeutic challenge, requiring a multimodal treatment approach. However, one of the major findings of our research shows that early recognition and effective management in terms of sustained hormonal control and pituitary tumor shrinkage are essential for limiting the pathological effects on height and multi-organ disease burden.Le gigantisme hypophysaire est une forme rare d’une surcroissance importante due à l'excès de GH et IGF-1. Le but initial de nos travaux était d’organiser une étude complète sur l'étiologie, le diagnostic clinique et la prise en charge de cette maladie rare. Nous décrivons les résultats d'une collaboration internationale impliquant la plus grande population de gigantisme hypophysaire décrite à ce jour (208 patients) de 47 centres à travers le monde pour explorer les caractéristiques spécifiques de ces patients et le contexte génétique du gigantisme hypophysaire. La présentation clinique montre une maladie sévère et invalidante qui affecte généralement la population jeune (enfants, adolescents et jeunes adultes). Dans l'ensemble, ce travail a permis d'identifier le phénotype clinique et les résultats du traitement chez les patients atteints de gigantisme hypophysaire; ces caractéristiques sont différentes de celles bien établies chez les adultes atteints d’acromégalie due à une adénome somatotrope. Les patients atteints de gigantisme présentaient une nette prédominance masculine (95%) et différaient dans leur présentation en fonction du sexe, les femmes se présentant significativement plus tôt que les hommes. Une croissance accrue est associée à une forme précoce d'hypersécrétion de GH / IGF-1 due à des tumeurs hypophysaires très résistantes au traitement. Ces caractéristiques sont les conséquences des mécanismes moléculaires impliqués dans la formation de tumeurs hypophysaires. Jusqu'à très récemment, le gigantisme hypophysaire était une maladie bien connue visuellement, mais mal comprise du point de vue génétique. Les causes génétiques ont été étudiées et révélées dans presque la moitié des cas dans notre grande série internationale. Alors que les syndromes complexes multi-organes (tels que le syndrome de McCune-Albright (MAS), NEM1, et Complex du Carney) ne comptaient que pour de rares cas de gigantisme hypophysaire (7%), les étiologies génétiques les plus fréquentes semblent être celles conduisant à adénomes hypophysaire familiaux isolées (FIPA), comme les mutations AIP (29%) et le syndrome du X-linked acrogigantism (X-LAG) (10%). Ce dernier est une nouvelle forme génétique d'acrogigantisme infantile, apparaissant de façon sporadique et familiale, décrite pour la première fois dans ce travail. L’X-LAG reste une maladie rare et seulement environ 33 cas confirmés génétiquement ont été publiés à ce jour. X-LAG est un maladie extrêmement agressive affectant les enfants dès leur plus jeune âge (généralement au cours de la première année), avec une prédominance chez les femmes (70%). Malgré le jeune âge au début de la maladie, les patients X-LAG développent des grandes lésions hypophysaires (ce sont souvent des adénomes mixtes qui sécrètent de la GH et de la prolactine et/ou une hyperplasie) avec des taux hormonaux extrêmement élevés. Ceci contribue certainement à une croissance excessivement rapide conduisant à une taille finale extrême. Le phénotype remarquable de l’X-LAG est dû à un mécanisme génétique inhabituel; il est dû à une microduplication sur Xq26.3 incluant toujours le gène GPR101, alors que les autres mécanismes génétiques bien décrits précédemment dans la tumorigenèse hypophysaire sont déclenchés par une mutation ponctuelle ou des délétions dans un seul gène. De plus, une nouvelle technologie génétique (digital droplet PCR (ddPCR)) a révélé que les mâles atteints du syndrome X-LAG peuvent être des mosaïques pour la duplication GPR101, et que 16% seulement des cellules dupliquées pourraient conduire à une croissance extrême. Les plus grands géants de l'histoire avaient une présentation clinique qui reflète exactement ce phénotype. Le diagnostic moléculaire de X-LAG dû à une duplication du GPR101 a été fait par la technique paléogénétique en combinaison avec le ddPCR moderne sur l'ADN obtenu à partir du squelette centenaire d'un cas historique du Géant Constantin (2.59m) et qui a eu un adénome hypophysaire selon les résultats d'autopsie. Compte tenu de la description clinique de ce cas dans les archives historiques, il peut être considéré comme le plus grand cas de gigantisme génétiquement prouvé disponible. Plus de 50% des cas restent génétiquement inexpliqués. Les groupes de géants avec des causes génétiques différentes et ceux qui ont été génétiquement négatifs, présentent des caractéristiques distinctes au diagnostic, mais tous les géants hypophysaires, y compris le groupe génétiquement négatif, ont un phénotype agressif. Des études ultérieures se sont concentrées sur l'association d'événements génétiques, en particulier de mutations AIP, avec le phénotype agressif du somatotropinome résistant au traitement conventionnel. L'expérience clinique chez les patients atteints de gigantisme hypophysaire qui n’ont répondu au traitement antérieur avec des analogues du somatostatine de première génération, a montré le rôle d'autres options thérapeutiques (pegvisomant, paseriotide) dans le contrôle hormonal et tumoral dans les cas génétiquement négatifs et AIP mutés. La morbidité sévère a été mise en évidence lors d'une autopsie complète et d'une analyse génétique chez un patient adulte avec un profil clinique complexe de MAS géant. Les résultats pathologiques et la présence de la mutation GNAS1 dans un état mosaïque dans différents tissus endocriniens et non endocriniens, combinés avec la description clinique de ce cas dans le dossier médical, ont illustré les défis du traitement et les conséquences de l'activité de la maladie. Fondamentalement, les résultats de notre grande série de patients atteints du gigantisme hypophysaire et nos études ultérieures dans des formes spécifiques génétiquement prédisposées (comme les cas X-LAG, AIP positifs ou MAS) ont montré que le gigantisme hypophysaire est un challenge thérapeutique nécessitant une approche de traitement multimodal. En plus, nous avons montré qu'une reconnaissance précoce et une prise en charge efficace en termes de contrôle hormonal constant et de diminution du volume de tumeur hypophysaire sont essentielles pour limiter les effets pathologiques sur la taille finale et la charge de morbidité multi-organes

Bases moléculaires du gigantisme hypophysaire

peer reviewe

Gigantism: Clinical diagnosis and description

peer reviewedGigantism has always been the subject of interest among the general public due to connotations of otherworldly strength and abilities. Until quite recently, the study of gigantism as an illness has not received concerted scientific attention, probably due to its very rare nature. International collaborative research has now led to significant advances in the understanding of the molecular mechanisms responsible for some forms of excessively tall stature. The clinical presentation of pituitary gigantism will be detailed here with emphasis on the specific aspects that are typical to the different genetic causes underlying the disease

Dutch Founder SDHB Exon 3 Deletion in Patients with Pheochromocytoma-Paraganglioma in South Africa.

OBJECTIVE: Screening studies have established genetic risk profiles for diseases such as multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and pheochromocytoma-paraganglioma (PPGL). Founder effects play an important role in regional/national epidemiology of endocrine cancers, particularly PPGL. Founder effects in the Netherlands have been described for various diseases, some of which established themselves in South Africa due to Dutch emigration. The role of Dutch founder effects in South Africa have not been explored in PPGL. DESIGN: We performed a single-center study in South Africa of the germline genetic causes of isolated/syndromic neuroendocrine tumors. METHODS: Next-generation panel and multiplex ligand-dependent probe amplification for endocrine neoplasia risk genes. RESULTS: From a group of 13 patients we identified six with PPGL, four with sporadic or familial isolated pituitary adenomas (FIPA), and three with clinical MEN1; genetic variants were identified in 9/13 cases. We identified the Dutch founder exon 3 deletion in SDHB in two apparently-unrelated individuals with distinct ethnic backgrounds that had metastatic PPGL. Asymptomatic carriers with this Dutch founder SDHB exon 3 deletion were also identified. Other PPGL patients had variants in SDHB, SDHD and three MEN1 variants were identified among MEN1 and young-onset pituitary adenoma patients. CONCLUSIONS: This is the first identification of a Dutch founder effect for PPGL in South Africa. Awareness of the presence of this exon 3 SDHB deletion could promote targeted screening at a local level. Insights into PPGL genetics in South Africa could be achieved by studying existing patient databases for Dutch founder mutations in SDHx genes

Screening for genetic causes of growth hormone hypersecretion.

peer reviewedGrowth hormone (GH) secreting pituitary tumors may be caused by genetic abnormalities in a variety of genes including AIP, MEN1, CDKN1B, and PRKAR1A. These can lead to GH secreting pituitary adenomas as an isolated occurrence (e.g. as aggressive sporadic adenomas or in familial isolated pituitary adenomas (FIPA)) or as part of syndromic conditions such as MEN1 or Carney complex. These tumors have more aggressive features than sporadic acromegaly, including a younger age at disease onset and larger tumor size, and they can be challenging to manage. In addition to mutations or deletions, copy number variation at the GPR101 locus may also lead to mixed GH and prolactin secreting pituitary adenomas in the setting of X-linked acrogigantism (X-LAG syndrome). In X-LAG syndrome and in McCune Albright syndrome, mosaicism for GPR101 duplications and activating GNAS1 mutations, respectively, contribute to the genetic pathogenesis. As only 5% of pituitary adenomas have a known cause, efficient deployment of genetic testing requires detailed knowledge of clinical characteristics and potential associated syndromic features in the patient and their family

Nouvelle classification des acro-gigantismes

peer reviewe