Fármacos multidiana en el posible tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa en la que se produce la muerte de las motoneuronas superiores e inferiores. Aunque tiene un origen desconocido y multifactorial, en el 97% de los pacientes se ha encontrado depósitos de agregados de la proteína TDP-43 (proteína TAR de unión a ADN/ARN). Las funciones de esta proteína nuclear se centran en la regulación del ARN. La proteinopatía de TDP-43 se desencadena con la translocación del núcleo al citoplasma y su hiperfosforilación, lo que da lugar a la acumulación de agregados proteicos y consiguiente degeneración neuronal. Las quinasas que participan en este proceso de fosforilación son: GSK3, CK1, TTBK, CDC7. En este trabajo se propone la modulación de varias quinasas simultáneamente para conseguir un efecto farmacológico más eficaz. Para ello se han evaluado fármacos multidiana, con inhibición dual simultánea en dos de las cuatro quinasas mencionadas, así como combinaciones de monoterapias. Los resultados obtenidos han mostrado sinergia en los tratamientos y validan la utilización de fármacos multidiana en patologías complejas como la EL

Búsqueda de agonistas LGR4 como antirresortivos en el tratamiento de la osteoporosis

Actas del IV Congreso de Señalización Celular, SECUAH 2019. 20-22 de marzo, 2019. Universidad de Alcalá. Alcalá de Henares, Madrid. EspañaLa osteoporosis es una enfermedad metabólica caracterizada por la pérdida de masa ósea, el deterioro del tejido óseo y la alteración de la microarquitectura ósea. Es un problema sanitario a nivel global, afectando a más de 200 millones de personas, y, debido al aumento de la esperanza de vida con el paso de los años, la osteoporosis podría convertirse en una epidemia mundial. La fisiopatología de la osteoporosis se basa en un desequilibrio entre la formación y resorción ósea, donde la formación se ve disminuida mientras que la resorción aumenta. Dado que el desequilibrio entre osteoclastos y osteoblastos resulta en el desarrollo de enfermedades óseas es fundamental una estricta regulación de la diferenciación de los osteoclastos, responsables de la reabsorción ósea. La diferenciación de los osteoclastos está regulada por los osteoblastos a través de la secreción de RANKL y OPG. Recientemente se ha identificado la presencia de un nuevo receptor para RANKL en osteoclastos, el receptor 4 acoplado a la proteína G que contiene repeticiones ricas en leucina (LGR4). LGR4 compite con RANK por la unión a RANKL, por lo que atenúa la activación de RANK. Además, la activación de LGR4 consigue impedir la transcripción de los genes responsables de la osteoclastogénesis a través de NFAT-C1. LGR4 ejerce un importante papel en el control de la diferenciación de los osteoclastos mediante mecanismos de retrorregulación negativa. Por tanto, planteamos que la estimulación de LGR4 mediante el uso de agonistas podría ser un buen objetivo terapéutico para tratar la osteoporosis. Con este fin, proponemos LGR4 como diana a partir de la cual potenciar dicha regulación negativa. De este modo, sugerimos iniciar una búsqueda de agonistas de LGR4 a partir de una colección de nuevas moléculas que serán sometidas a un cribado de alto rendimiento donde se seleccionarán aquellas capaces de activar LGR4. A continuación, se realiza un segundo cribado con el fin de descartar aquellos compuestos que también activen RANK y promuevan en último término la diferenciación a osteoclastos, evento contrario a nuestro objetiv