Genetics of Multiple Sclerosis

Multiple sclerosis (MS) is a complex autoimmune disease of the central nervous system. Current available treatments can slow down the disease progression in the majority of patients, but can neither stop the progression nor cure the patients. MS is a debilitating neurological disease of young adults and it affects 0.1% of the populations of Northern European descent. The prevalence of MS varies globally and locally, and there are several isolated high-risk populations. One such high-risk population is in the Southern Ostrobothnia region of Finland, where the incidence and prevalence are approximately twice those of the surrounding regions. Both environmental and genetic factors are thought to contribute to disease pathogenesis. Twin, half-sib and adoption studies all point towards underlying genetic factors that predispose to MS. In recent years, genome-wide association studies have revealed over fifty genes that are associated with MS. At the start of this thesis project, only one MS locus, HLA-DRB1, was known, whilst shortly after the start two more loci, IL2RA and IL7R, were reported. The aim of this thesis was to find new associated loci, confirm newly found loci and assess the relevance of these known loci within the Southern Ostrobothnian high-risk isolate, and in the Finnish population overall. The association analyses were performed using genome-wide association analysis methods, haplotype analysis and meta-analysis methods. In the first study, 68 Southern Ostrobothnian cases and 136 identity-by-state matched controls were analyzed in a genome-wide association analysis, where an association signal from the SNP rs744166 in the STAT3 gene was discovered. The association signal was replicated in an international sample set of 4487 MS cases and 9778 controls (OR 1.18, 95% CI 1.12-1.24, p=2.75×10-10). In order to further understand the association signal, a haplotype analysis was performed, revealing that the association signal was on a common haplotype. Further, in a genome-wide homozygosity analysis, excess homozygosity was found in the 68 cases compared to the 136 controls in three genomic loci, 1q42.12, 2q24.3 and 12q24.33. The importance of these loci requires further study. The second study aimed to replicate loci that had previously been observed to associate with MS in an international genome-wide meta-analysis. Three SNPs in three loci, IRF8, TNFRSF1A and CD6, were genotyped in 608 trios, 8439 MS cases, and 9280 controls from 11 populations of European origin, replicating the associations in all three loci. The SNP in IRF8 was strongly associated with MS, while the SNPs in TNTRSF1A and CD6 indicated slightly weaker association. The odds ratios for all the three loci were similarly modest: IRF8 OR 1.11, TNFRSF1A OR 1.12, and CD6 OR 1.11. Since the prevalence and incidence of MS is two-fold in the Southern Ostrobothnian region and there is evidence for founder effect, the aim of the last study was to assess the accumulation of recently identified genome-wide significant MS-associated common risk alleles in the Southern Ostrobothnian isolate MS cases and in familial samples. However, we could not detect accumulation of common variants in the isolate region or in the families compared to general Finnish samples or non-familial samples.Multippeliskleroosi, eli MS-tauti, on krooninen monitekijäinen keskushermoston autoimmuunisairaus, jonka syntyyn vaikuttavat monet ympäristö- ja perintötekijät. Tässä väitöskirjatyössä on etsitty ja tutkittu perintötekijöitä, jotka voivat osaltaan altistaa kantajansa MS-taudille. Tutkimuksissamme havaittiin, että STAT3-geeni on yksi monesta MS taudin riskigeenistä. Lisäksi vahvistimme aiemmin tunnistettujen TNFRSF1A, IRF8 ja CD6 geenien yhteyden MS-tautiriskiin. Näiden geenien uskotaan vaikuttavan elimistön immuunipuolustuksen valkosolujen toimintaan ja kehitykseen. MS-taudissa elimistön oma immuunipuolustus tuhoaa paikallisesti aivojen ja selkäytimen hermosolujen viejähaarakkeita peittävää myeliiniä, ja aiheuttaa samalla hermosolujen viejähaarakkeiden tuhoutumista. Sairauden oirekirjo on laaja, mutta tauti ilmenee usein aaltomaisesti tai tasaisesti etenevänä vammautumisena. Taudin syntysyy ja mekanismi tunnetaan puutteellisesti, eikä tautiin ole löydetty parantavaa tai etenemisen pysäyttävää hoitoa. Tautimekanismin parempi tuntemus onkin perusedellytys parempien hoitomuotojen kehittämiselle MS-taudissa. Viimeaikaiset geneettiset ja solubiologiset tutkimukset ovat tunnistaneet perimässämme useita taudille altistavia geenimuotoja, jotka ovat valottaneet taudin syntyyn vaikuttavia mekanismeja. Vaikka ympäristötekijöillä on merkittävä rooli taudin synnyssä, niitä tunnetaan edelleen vähän. Suomessa noin yksi ihminen tuhannesta sairastaa MS-tautia, mutta taudin esiintyvyys vaihtelee sekä Suomen sisällä, että maailmanlaajuisesti. Etelä-Pohjanmaalla MS-taudin esiintyvyys on kaksinkertainen verrattuna muuhun Suomeen, ja alueen MS-potilaiden perheissä on usein muitakin MS-potilaita. On oletettavaa, että alueelle on kertynyt perinnöllisiä tekijöitä, jotka altistavat MS-taudille ja ovat mahdollisesti harvinaisia muualla maailmassa. Olemme tutkimuksissamme keskittyneet erityisesti Etelä-Pohjanmaan MS-potilaisiin, joiden avulla löysimme yhteyden MS-taudin ja STAT3-geenin tietyn muodon välillä. Löytämämme geenimuodon vaikutus yksittäisenä tekijänä on pieni, kuten muidenkin MS taudille altistavien geenimuotojen. Yhdessä muun tiedeyhteisön tutkimuksen kanssa ne kuitenkin lisäävät ja tarkentavat käsitystämme MS-taudin perusmekanismeista

Structure elucidation and ruminant-related bioactivities of purified proanthocyanidins

In this thesis work, a group of natural oligomers and polymers called proanthocyanidins was studied via multiple chemical approaches. At first, the proanthocyanidins were purified from eleven Finnish plant species with a liquid chromatography method developed during this work. The structures of the purified proanthocyanidins were studied with mass spectrometry, which showed that the proanthocyanidins were successfully isolated from the original complex mixture of compounds into substantially simpler fractions. In the second study of this work, the bioactivities of these fractions were measured by determining their protein precipitation capacity. The results showed that the polymeric size of the proanthocyanidins was the most significant structural feature increasing their ability for protein precipitation. Other structural features were significant as well, yet their relevance to the protein precipitation capacity differed significantly amongst the tested plant species. In the third study, the anthelmintic activities of the purified proanthocyanidins were studied in vitro against gastrointestinal parasite Ascaris suum. The effectiveness of these compounds was tested as migration inhibition activity and mortality. The results showed, that increasing polymeric size increased the anthelmintic activity of proanthocyanidins and clear differences were observed between the tested plant species as well. The similarities of the aforementioned results supported the hypothesis that the anthelmintic activities of proanthocyanidins could take place via their interactions with proteins. Lastly, the impact of different ensiling procedures on the proanthocyanidin composition of Vicia faba was studied. The total proanthocyanidin concentration decreased after each treatment, and especially the amount of soluble proanthocyanidins decreased substantially. Possible explanations for the decrease of proanthocyanidin levels are either degradation of proanthocyanidins during the ensiling processes or their transformation into non-soluble forms.Puhdistettujen proantosyanidiinien rakennemääritys ja märehtijöihin liittyvät bioaktiivisuudet Tässä väitöskirjatyössä perehdyttiin proantosyanidiinien, tutkimukseen erilaisin kemiallisin menetelmin. Työhön valittiin 11 suomalaista kasvilajia, joista tutkittavat yhdisteet eristettiin. Aluksi proantosyanidiinit puhdistettiin tässä työssä kehitetyllä nestekromatografisella menetelmällä, mitä seurasi eristettyjen proantosyanidiinien rakenteen tarkka määritys massaspektrometrian avulla. Nämä mittaukset osoittivat, että proantosyaniidinit kyettiin erottamaan toisistaan tehokkaasti alkuperäistä yhdisteseosta huomattavaksi yksinkertaisemmiksi jakeiksi. Työn toisessa osassa puhdistettujen jakeiden bioaktiivisuus määritettiin niiden proteiininsaostuskykyä mittaamalla. Tulokset osoittivat proantosyanidiinien koon olevan merkittävin rakenteellinen tekijä, joka lisäsi niiden aktiivisuutta. Myös muiden rakenteellisten ominaisuuksien todettiin olevan merkittäviä, mutta näiden vaikutuksen suuruus vaihteli merkittävästi eri kasvilajeilla. Työn kolmannessa osassa puhdistettujen proantosyanidiinien antiloisaktiivisuutta arvioitiin Ascaris suum -suolistoloista vastaan in vitro -tutkimuksessa. Tutkimus suoritettiin tarkastelemalla, miten tehokkaasti proantosyanidiinikäsittely inhiboi loisten kulkeutumista agar-geelissä sekä, miten tehokkaasti käsittely tappoi loisia. Antiloismittausten tulokset olivat samansuuntaisia kuin proteiininsaostuskyvyn tapauksessa. Proantosyanidiinien suuren koon havaittiin olevan merkittävä aktiivisuutta lisäävä tekijä, minkä lisäksi erot aktiivisuudessa kasvilajien välillä olivat merkittäviä. Niin proteiininsaostus kuin antiloismittausten tulosten samankaltaisuus tuki hypoteesia, jonka mukaan proantosyanidiinien antiloisaktiivisuusmekanismi liittyy niiden kykyyn vuorovaikuttaa proteiinien kanssa. Työn viimeisessä osassa tutkittiin eri säilöntämenetelmien vaikutusta härkäpavun (Vicia faba) proantosyanidiinipitoisuuteen ja -koostumukseen. Proantosyanidiinipitoisuus väheni kokonaisuudessaan merkittävästi kaikissa käsittelyissä, sekä erityisesti liukoisten proantosyanidiinien määrä laski merkittävästi. Mahdollisia syitä vähentyneelle proantosyanidiinipitoisuudelle olivat joko niiden hajoaminen tai muuntuminen liukenemattomaan muotoon

Methods for Learning Directed and Undirected Graphical Models

Probabilistic graphical models provide a general framework for modeling relationships between multiple random variables. The main tool in this framework is a mathematical object called graph which visualizes the assertions of conditional independence between the variables. This thesis investigates methods for learning these graphs from observational data. Regarding undirected graphical models, we propose a new scoring criterion for learning a dependence structure of a Gaussian graphical model. The scoring criterion is derived as an approximation to often intractable Bayesian marginal likelihood. We prove that the scoring criterion is consistent and demonstrate its applicability to high-dimensional problems when combined with an efficient search algorithm. Secondly, we present a non-parametric method for learning undirected graphs from continuous data. The method combines a conditional mutual information estimator with a permutation test in order to perform conditional independence testing without assuming any specific parametric distributions for the involved random variables. Accompanying this test with a constraint-based structure learning algorithm creates a method which performs well in numerical experiments when the data generating mechanisms involve non-linearities. For directed graphical models, we propose a new scoring criterion for learning Bayesian network structures from discrete data. The criterion approximates a hard-to-compute quantity called the normalized maximum likelihood. We study the theoretical properties of the score and compare it experimentally to popular alternatives. Experiments show that the proposed criterion provides a robust and safe choice for structure learning and prediction over a wide variety of different settings. Finally, as an application of directed graphical models, we derive a closed form expression for Bayesian network Fisher kernel. This provides us with a similarity measure over discrete data vectors, capable of taking into account the dependence structure between the components. We illustrate the similarity measured by this kernel with an example where we use it to seek sets of observations that are important and representative of the underlying Bayesian network model.Graafiset todennäköisyysmallit ovat yleispätevä tapa mallintaa yhteyksiä usean satunnaismuuttujan välillä. Keskeinen työkalu näissä malleissa on verkko, eli graafi, jolla voidaan visuaalisesti esittää muuttujien välinen riippuvuusrakenne. Tämä väitöskirja käsittelee erilaisia menetelmiä suuntaamattomien ja suunnattujen verkkojen oppimiseen havaitusta aineistosta. Liittyen suuntaamattomiin verkkoihin, tässä työssä esitellään kaksi erilaisiin tilanteisiin soveltuvaa menetelmää verkkojen rakenteen oppimiseen. Ensiksi esitellään mallinvalintakriteeri, jolla voidaan oppia verkkojen rakenteita muuttujien ollessa normaalijakautuneita. Kriteeri johdetaan approksimaationa usein laskennallisesti vaativalle bayesiläiselle marginaaliuskottavuudelle (marginal likelihood). Työssä tutkitaan kriteerin teoreettisia ominaisuuksia ja näytetään kokeellisesti, että se toimii hyvin tilanteissa, joissa muuttujien määrä on suuri. Toinen esiteltävä menetelmä on ei-parametrinen, tarkoittaen karkeasti, että emme tarvitse tarkkoja oletuksia syötemuuttujien jakaumasta. Menetelmä käyttää hyväkseen aineistosta estimoitavia informaatioteoreettisia suureita sekä permutaatiotestiä. Kokeelliset tulokset osoittavat, että menetelmä toimii hyvin, kun riippuvuudet syöteaineiston muuttujien välillä ovat epälineaarisia. Väitöskirjan toinen osa käsittelee Bayes-verkkoja, jotka ovat suunnattuja graafisia malleja. Työssä esitellään uusi mallinvalintakriteeri Bayes-verkkojen oppimiseen diskreeteille muuttujille. Tätä kriteeriä tutkitaan teoreettisesti sekä verrataan kokeellisesti muihin yleisesti käytettyihin mallinvalintakriteereihin. Väitöskirjassa esitellään viimeisenä sovellus suunnatuille graafisille malleille johtamalla Bayes-verkkoon pohjautuva Fisher-ydin (Fisher kernel). Saatua Fisher-ydintä voidaan käyttää mittaamaan datavektoreiden samankaltaisuutta ottaen huomioon riippuvuudet vektoreiden komponenttien välillä, mitä havainnollistetaan kokeellisesti

Zavreliella marmorata (v.d.Wulp, 1859) (Diptera: Chironomidae) — a chironomid species new to Finland from Lake Pohjalampi, North Karelia

The chironomid Zavreliella marmorata (v.d.Wulp, 1859) is reported for the first time in Finland from Lake Pohjalampi, North Karelia (62°40´N, 29°33´E). Larvae of the species were first collected in September 1993 and found regularly thereafter. The identification of the species was verified by adult material reared in the laboratory in December 1999

Experimental investigation of ion–ion recombination under atmospheric conditions

We present the results of laboratory measurements of the ion–ion recombination coefficient at different temperatures, relative humidities and concentrations of ozone and sulfur dioxide. The experiments were carried out using the Cosmics Leaving OUtdoor Droplets (CLOUD) chamber at CERN, the walls of which are made of conductive material, making it possible to measure small ions. We produced ions in the chamber using a 3.5 GeV c^(−1) beam of positively charged pions (π^+) generated by the CERN Proton Synchrotron (PS). When the PS was switched off, galactic cosmic rays were the only ionization source in the chamber. The range of the ion production rate varied from 2 to 100 cm^(−3) s^(−1), covering the typical range of ionization throughout the troposphere. The temperature ranged from −55 to 20 °C, the relative humidity (RH) from 0 to 70 %, the SO_2 concentration from 0 to 40 ppb, and the ozone concentration from 200 to 700 ppb. The best agreement of the retrieved ion–ion recombination coefficient with the commonly used literature value of 1.6 × 10^(−6) cm^3 s^(−1) was found at a temperature of 5 °C and a RH of 40 % (1.5 ± 0.6) × 10^(−6) cm^3 s^(−1). At 20 °C and 40 % RH, the retrieved ion–ion recombination coefficient was instead (2.3 ± 0.7) × 10^(−6) cm^3 s^(−1). We observed no dependency of the ion–ion recombination coefficient on ozone concentration and a weak variation with sulfur dioxide concentration. However, we observed a more than fourfold increase in the ion–ion recombination coefficient with decreasing temperature. We compared our results with three different models and found an overall agreement for temperatures above 0 °C, but a disagreement at lower temperatures. We observed a strong increase in the recombination coefficient for decreasing relative humidities, which has not been reported previously

HIV-infektio ja syöpä

English summaryPeer reviewe

Ro 15-4513 Antagonizes Alcohol-Induced Sedation in Mice Through aß¿2-type GABA(A) Receptors

Peer reviewedPublisher PD

Testicular Diffuse Large B-Cell Lymphoma-Clinical, Molecular, and Immunological Features

Simple Summary Testicular diffuse large B-cell lymphoma (T-DLBCL) is a rare and aggressive lymphoma entity that mainly affects elderly men. It has a high relapse rate with especially the relapses of the central nervous system associating with dismal outcome. T-DLBCL has a unique biology with distinct genetic characteristics and clinical presentation, and the increasing knowledge on the tumor microenvironment of T-DLBCL highlights the significance of the host immunity and immune escape in this rare lymphoma, presenting in an immune-privileged site of the testis. This review provides an update on the latest progress made in T-DLBCL research and summarizes the clinical perspectives in T-DLBCL. Primary testicular lymphoma is a rare lymphoma entity, yet it is the most common testicular malignancy among elderly men. The majority of the cases represent non-germinal center B-cell-like (non-GCB) diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) with aggressive clinical behavior and a relatively high relapse rate. Due to the rareness of the disease, no randomized clinical trials have been conducted and the currently recognized standard of care is based on retrospective analyses and few phase II trials. During recent years, the tumor microenvironment (TME) and tumor-related immunity have been the focus of many tumor biology studies, and the emergence of targeted therapies and checkpoint inhibitors has significantly modulated the field of cancer therapies. Testicular DLBCL (T-DLBCL) is presented in an immune-privileged site of the testis, and the roles of NF-kappa B pathway signaling, 9p24.1 aberrations, and tumor-infiltrating immune cells, especially immune checkpoint expressing lymphocytes and macrophages, seem to be unique compared to other lymphoma entities. Preliminary data on the use of immune checkpoint inhibitors in the treatment of T-DLBCL are promising and more studies are ongoing.Peer reviewe

Monitoring indoor air quality, operation of technical systems and energy efficiency in indoor ice rinks

Jäähallit poikkeavat rakennuksina etenkin sisäolosuhteiden ylläpidon ja energiatehokkuuden hallinnan kannalta paitsi normaaleista asuinrakennuksista, myös muista liikuntahalleista merkittävästi. Hallitilan jääradan tavoitelämpötila on luokkaa -5 °C, rata-alueen oleskeluvyöhykkeen ilman puolestaan luokkaa +5 °C. Jääradan ja siihen kosketuksissa olevan ilman lämpötilojen erotuksesta aiheutuu jäähän jatkuva jäähdytys-, ja sisäilmaan jatkuva lämmitystarve. Hallitilan sisäilman viileä lämpötila aiheuttaa haasteita myös kosteudenhallintaan. Jääradan lämpötilaa ylläpitävä kylmäkoneisto tuottaa prosessin seurauksena merkittävän määrän lämmitystarpeisiin hyödynnettävissä olevaa lauhdelämpöä. Tämän diplomityön tarkoituksena oli selvittää, miten jäähallien olosuhteita, teknisten järjestelmien toimintaa ja energiatehokkuutta voidaan seurata. Kirjallisuustutkimuksessa tutustuttiin jäähalleihin rakennuksina, sekä niiden olosuhteiden hallintaan ja hallinnan energiankulutusvaikutuksiin teoreettisella tasolla. Lisäksi esiteltiin jäähallien toiminnan kannalta kaikkien olennaisten teknisten järjestelmien toimintaperiaatteet, tehtiin katsaus olemassa oleviin jäähallien energiankulutustutkimuksiin ja käsiteltiin jäähallien asemaa rakennusmääräysten osalta Suomessa. Diplomityön kokeellisessa osiossa muodostettiin jäähallien toiminnan seuraamisen tueksi mittaussuunnitelma. Suunnitelman mukaiset kenttämittaukset suoritettiin viidessä jäähallissa. Hallitilan kosteudenhallintaan liittyviä ongelmia esiintyi tai oli esiintynyt jossain muodossa neljässä kohteessa. Ongelmia energiatehokkuuden tai kosteudenhallinnan kannalta optimaalisen lämpötilan ylläpidossa esiintyi kolmessa kohteessa. Lauhdelämmön talteenottojärjestelmän kattavuutta voitaisiin kehittää neljässä kohteessa. Lisäksi havaittiin lukuisia kohdekohtaisia ongelmia. Energian säästöpotentiaalia todettiin olevan kaikissa kohteissa. Mittaustulosten pohjalta kehitettiin runko jäähallitekniselle seurantamenetelmälle. Seurantamenetelmä antaa yleiskuvan siitä, mitä jäähalleissa tulee mitata ja miten mittaustuloksia tulee analysoida, tulkita ja raportoida, jotta jäähallien olosuhteita, laitteistoteknistä toimintaa ja energiatehokkuutta voidaan seurata.As buildings, indoor ice rinks differ significantly from residential buildings, but also from other sports facilities, in particular due to their unique needs for indoor climate maintenance and energy efficiency control. The target temperature for the ice rink is about -5 °C, while the temperature of the air in the occupied zone above the ice rink is kept at about +5 °C. The difference in these temperatures causes a continuous need to cool the ice rink, and heat the air surrounding it. The cool temperature of the air inside the hall also causes challenges for moisture control. The refrigeration unit maintaining the temperature of the ice rink produces a significant amount of waste heat, which can be recovered and utilized in the heating needs of the building. The purpose of this master’s thesis was to research how the indoor climate, the operation of technical systems and overall energy efficiency of indoor ice rinks can be monitored. The literary review discussed indoor ice rinks as buildings, as well as how their indoor climate can be controlled and what the energy consumption effects of indoor climate control are on a theoretical level. In addition, all technical systems relevant to the operation of an indoor ice rink were presented, existing studies related to energy consumption of indoor ice rinks were examined, and the role of indoor ice rinks within the building regulations of Finland was discussed. In the experimental part of the thesis a measurement plan for monitoring the operation of indoor ice rinks was formed. The field measurements were carried out in five indoor ice rinks. Four of the case subjects were or had previously been associated with moisture problems. Three of the case subjects were discovered to have problems maintaining an optimal temperature, either regarding energy efficiency or moisture control. The system for waste heat recovery could be further developed in four of the case subjects. In addition, a number of case-specific problems were discovered. Potential for energy saving was determined to be present in all of the studied indoor ice rinks. The field measurement results were utilized to develop a general framework for a technical monitoring method for indoor ice rinks. The monitoring method provides an overview of what needs to be measured, and how the measurement results need to the analysed, interpreted and reported in order to accurately monitor the indoor conditions, operation of technical systems and general energy efficiency of indoor ice rinks