Le musée français: guerras napoleônicas, coleções artísticas e o longínquo destino de um livro

This paper is about Le Musée Français [The French Museum], a book found in the collection of the library of the Imperial Academy of Fine Arts in Rio de Janeiro. As a catalog of the Napoleon Museum, it bears witness to the reorganization of the arts in Europe as a result of the Napoleonic wars and the project of making Paris a true successor to Athens and Rome, as the center of a new republic of the arts. This process was the object of a dispute where Quatremère de Quincy and Joachim Lebreton played an important role. It was also one of the causes leading to the exile of a group of artists who then helped to lay the foundations for an academic environment in Rio de Janeiro.O artigo trata de Le musée français, livro que fez parte da coleção da biblioteca da Academia Imperial das Belas Artes, no RiodeJaneiro. Como catálogo do Museu Napoleão, é testemunho do processo de reordenamento, resultante das guerras napoleônicas, do universo das artes na Europa e do projeto de fazer de Paris a legítima herdeira de Atenas e Roma, como centro de uma nova idéia de república das artes. Processo esse que foi objeto de disputa, em que se destacaram Quatremère de Quincy eJoachim Lebreton, e foi uma das causas do exílio do grupo de artistas que esteve na origem da formação do ambiente acadêmico no Rio de Janeiro

Comparative study of neoadjuvant chemotherapy with and without Zometa for management of locally advanced breast cancer with serum VEGF as primary endpoint: The NEOZOL study

Introduction Neoadjuvant chemotherapy has become the treatment of choice for locally advanced breast cancer. Zoledronic acid (ZA) is a bisphosphonate initially used in the treatment of bone metastases because of its antibone resorption effect. Antitumor effects of ZA, including the inhibition of cell adhesion to mineralized bone or the antiangiogenic effect, have been demonstrated. However, the clinical significance of these effects remains to be determined. Materials and Methods We undertook a multicenter open-label randomized trial to analyze the value of adding ZA to neoadjuvant chemotherapy for TNM clinical stage T2/T3 breast cancer. The primary endpoint was the evolution of serum VEGF. Results The data from 24 patients were included in the ZA group and 26 in the control group. The evolution of serum VEGF was slightly in favor of ZA at 5.5 months (−0.7% vs. +7.5%), without reaching statistical significance (P = .52). The secondary endpoints were the breast conservation rate (higher with ZA; 83.3% vs. 65.4%; P = NS), pathologic complete response (no effect), and circulating tumor cells (odds ratio, 0.68 in favor of ZA; 95% confidence interval, 0.02-24.36). No cases of jaw necrosis or severe renal failure were observed in either group. Conclusion ZA is an antitumor drug of interest because of its multiple effects on tumor biology. Larger trials with longer follow-up that include additional endpoints such as relapse and survival rates would be of interest

La bouquinerie au collège: un nouveau marché de lectures

Lelièvre-Portalier Dominique, Vinson Marie-Christine. La bouquinerie au collège: un nouveau marché de lectures. In: Pratiques : linguistique, littérature, didactique, n°80, 1993. pp. 35-55

Stability study of isoniazid in human plasma: practical aspects for labs

International audienceno abstrac

Évaluation des indicateurs biologiques d’exposition en vue de la recommandation de valeurs limites biologiques et de valeurs biologiques de référence pour le trichloroéthylène (n° CAS 79-01-6): Avis de l’AnsesRapport d’expertise collective

Citation suggérée: Anses. (2022). Évaluation des indicateurs biologiques d’exposition en vue de la recommandation de valeurs limites biologiques et de valeurs biologiques de référence pour le trichloroéthylène (n° CAS 79-01-6). (saisine 2013-SA-0105). Maisons-Alfort : Anses, 114 p.Le suivi biologique des expositions en milieu professionnel s’est imposé comme une méthode complémentaire à la métrologie atmosphérique pour l’évaluation des expositions à des agents chimiques. La surveillance biologique permet d’évaluer l’exposition d’un travailleur en intégrant toutes les voies de pénétration de l’agent chimique dans l’organisme (poumon, peau, tube digestif). Elle est plus particulièrement pertinente lorsque les substances ont un effet systémique et :- lorsque d’autres voies que l’inhalation contribuent largement à l’absorption ;- et/ou lorsque le polluant est cumulatif ;- et/ou lorsque les conditions de travail (équipements de protection individuelle, différences interindividuelles de la ventilation respiratoire…) déterminent d’importantes différences de dose interne que la métrologie atmosphérique ne prend pas en compte.En France, le code du travail dans le cadre de la prévention du risque chimique en milieu professionnel prévoit le recours à la surveillance biologique des expositions et aux valeurs limites biologiques.Définitions du CES Indicateur biologique d’exposition (IBE) : c’est la substance mère, ou un de ses métabolites, dosé(e) dans un milieu biologique, dont la variation est associée à une exposition à l’agent visé par l’IBE. Des indicateurs biologiques d’effets précoces et réversibles s’ajoutent à cette définition dans la mesure où ils peuvent être spécifiquement corrélés à l’exposition professionnelle.Valeur limite biologique (VLB) : c’est la valeur limite des indicateurs biologiques d’exposition pertinents.En fonction des données disponibles, les valeurs limites biologiques recommandées n’ont pas la même signification : - si le corpus de données scientifiques est suffisant pour quantifier avec certitude une relation dose/réponse, les valeurs limites biologiques (VLB) seront construites sur la base de données sanitaires (absence d’effet pour les substances à seuil ou niveaux de risque pour les substances cancérogènes sans seuil) ;- en l’absence de telles données, pour les substances à seuil d’effet, la VLB sera calculée sur la base de la concentration attendue de l’IBE lorsque le travailleur est exposé à la VLEP-8h. Pour les substances cancérogènes, en l’absence de données quantitatives suffisantes, c’est sur la base d’un autre effet qu’une valeur limite biologique sera calculée (VLB pragmatique). Ces dernières valeurs ne garantissent pas de l’absence d’effets sanitaires, mais visent à limiter les expositions à ces substances sur les lieux de travail.Le CES recommande également, lorsque cela est possible, des valeurs biologiques de référence (VBR). Elles correspondent à des concentrations retrouvées dans une population générale dont les caractéristiques sont proches de celles de la population française (préférentiellement pour les indicateurs biologiques d’exposition) ou dans une population de témoins non professionnellement exposés à la substance étudiée (préférentiellement pour les indicateurs biologiques d’effets).Ces VBR ne peuvent être considérées comme protectrices de l’apparition d’effets sanitaires ; elles permettent cependant une comparaison avec les concentrations d’indicateurs biologiques d’exposition mesurées chez des professionnels exposés. Ces valeurs sont particulièrement intéressantes dans les cas où il n’est pas possible d’élaborer une VLB (Anses, 2017a)

Évaluation des indicateurs biologiques d’exposition en vue de la recommandation de valeurs limites biologiques et de valeurs biologiques de référence pour le trichloroéthylène (n° CAS 79-01-6): Avis de l’AnsesRapport d’expertise collective

Citation suggérée: Anses. (2022). Évaluation des indicateurs biologiques d’exposition en vue de la recommandation de valeurs limites biologiques et de valeurs biologiques de référence pour le trichloroéthylène (n° CAS 79-01-6). (saisine 2013-SA-0105). Maisons-Alfort : Anses, 114 p.Le suivi biologique des expositions en milieu professionnel s’est imposé comme une méthode complémentaire à la métrologie atmosphérique pour l’évaluation des expositions à des agents chimiques. La surveillance biologique permet d’évaluer l’exposition d’un travailleur en intégrant toutes les voies de pénétration de l’agent chimique dans l’organisme (poumon, peau, tube digestif). Elle est plus particulièrement pertinente lorsque les substances ont un effet systémique et :- lorsque d’autres voies que l’inhalation contribuent largement à l’absorption ;- et/ou lorsque le polluant est cumulatif ;- et/ou lorsque les conditions de travail (équipements de protection individuelle, différences interindividuelles de la ventilation respiratoire…) déterminent d’importantes différences de dose interne que la métrologie atmosphérique ne prend pas en compte.En France, le code du travail dans le cadre de la prévention du risque chimique en milieu professionnel prévoit le recours à la surveillance biologique des expositions et aux valeurs limites biologiques.Définitions du CES Indicateur biologique d’exposition (IBE) : c’est la substance mère, ou un de ses métabolites, dosé(e) dans un milieu biologique, dont la variation est associée à une exposition à l’agent visé par l’IBE. Des indicateurs biologiques d’effets précoces et réversibles s’ajoutent à cette définition dans la mesure où ils peuvent être spécifiquement corrélés à l’exposition professionnelle.Valeur limite biologique (VLB) : c’est la valeur limite des indicateurs biologiques d’exposition pertinents.En fonction des données disponibles, les valeurs limites biologiques recommandées n’ont pas la même signification : - si le corpus de données scientifiques est suffisant pour quantifier avec certitude une relation dose/réponse, les valeurs limites biologiques (VLB) seront construites sur la base de données sanitaires (absence d’effet pour les substances à seuil ou niveaux de risque pour les substances cancérogènes sans seuil) ;- en l’absence de telles données, pour les substances à seuil d’effet, la VLB sera calculée sur la base de la concentration attendue de l’IBE lorsque le travailleur est exposé à la VLEP-8h. Pour les substances cancérogènes, en l’absence de données quantitatives suffisantes, c’est sur la base d’un autre effet qu’une valeur limite biologique sera calculée (VLB pragmatique). Ces dernières valeurs ne garantissent pas de l’absence d’effets sanitaires, mais visent à limiter les expositions à ces substances sur les lieux de travail.Le CES recommande également, lorsque cela est possible, des valeurs biologiques de référence (VBR). Elles correspondent à des concentrations retrouvées dans une population générale dont les caractéristiques sont proches de celles de la population française (préférentiellement pour les indicateurs biologiques d’exposition) ou dans une population de témoins non professionnellement exposés à la substance étudiée (préférentiellement pour les indicateurs biologiques d’effets).Ces VBR ne peuvent être considérées comme protectrices de l’apparition d’effets sanitaires ; elles permettent cependant une comparaison avec les concentrations d’indicateurs biologiques d’exposition mesurées chez des professionnels exposés. Ces valeurs sont particulièrement intéressantes dans les cas où il n’est pas possible d’élaborer une VLB (Anses, 2017a)

Évaluation des indicateurs biologiques d’exposition en vue de la recommandation de valeurs limites biologiques et de valeurs biologiques de référence pour le trichloroéthylène (n° CAS 79-01-6): Avis de l’AnsesRapport d’expertise collective

Citation suggérée: Anses. (2022). Évaluation des indicateurs biologiques d’exposition en vue de la recommandation de valeurs limites biologiques et de valeurs biologiques de référence pour le trichloroéthylène (n° CAS 79-01-6). (saisine 2013-SA-0105). Maisons-Alfort : Anses, 114 p.Le suivi biologique des expositions en milieu professionnel s’est imposé comme une méthode complémentaire à la métrologie atmosphérique pour l’évaluation des expositions à des agents chimiques. La surveillance biologique permet d’évaluer l’exposition d’un travailleur en intégrant toutes les voies de pénétration de l’agent chimique dans l’organisme (poumon, peau, tube digestif). Elle est plus particulièrement pertinente lorsque les substances ont un effet systémique et :- lorsque d’autres voies que l’inhalation contribuent largement à l’absorption ;- et/ou lorsque le polluant est cumulatif ;- et/ou lorsque les conditions de travail (équipements de protection individuelle, différences interindividuelles de la ventilation respiratoire…) déterminent d’importantes différences de dose interne que la métrologie atmosphérique ne prend pas en compte.En France, le code du travail dans le cadre de la prévention du risque chimique en milieu professionnel prévoit le recours à la surveillance biologique des expositions et aux valeurs limites biologiques.Définitions du CES Indicateur biologique d’exposition (IBE) : c’est la substance mère, ou un de ses métabolites, dosé(e) dans un milieu biologique, dont la variation est associée à une exposition à l’agent visé par l’IBE. Des indicateurs biologiques d’effets précoces et réversibles s’ajoutent à cette définition dans la mesure où ils peuvent être spécifiquement corrélés à l’exposition professionnelle.Valeur limite biologique (VLB) : c’est la valeur limite des indicateurs biologiques d’exposition pertinents.En fonction des données disponibles, les valeurs limites biologiques recommandées n’ont pas la même signification : - si le corpus de données scientifiques est suffisant pour quantifier avec certitude une relation dose/réponse, les valeurs limites biologiques (VLB) seront construites sur la base de données sanitaires (absence d’effet pour les substances à seuil ou niveaux de risque pour les substances cancérogènes sans seuil) ;- en l’absence de telles données, pour les substances à seuil d’effet, la VLB sera calculée sur la base de la concentration attendue de l’IBE lorsque le travailleur est exposé à la VLEP-8h. Pour les substances cancérogènes, en l’absence de données quantitatives suffisantes, c’est sur la base d’un autre effet qu’une valeur limite biologique sera calculée (VLB pragmatique). Ces dernières valeurs ne garantissent pas de l’absence d’effets sanitaires, mais visent à limiter les expositions à ces substances sur les lieux de travail.Le CES recommande également, lorsque cela est possible, des valeurs biologiques de référence (VBR). Elles correspondent à des concentrations retrouvées dans une population générale dont les caractéristiques sont proches de celles de la population française (préférentiellement pour les indicateurs biologiques d’exposition) ou dans une population de témoins non professionnellement exposés à la substance étudiée (préférentiellement pour les indicateurs biologiques d’effets).Ces VBR ne peuvent être considérées comme protectrices de l’apparition d’effets sanitaires ; elles permettent cependant une comparaison avec les concentrations d’indicateurs biologiques d’exposition mesurées chez des professionnels exposés. Ces valeurs sont particulièrement intéressantes dans les cas où il n’est pas possible d’élaborer une VLB (Anses, 2017a)

Valeurs de référence du valproate de sodium (CAS n°1069-66-5). Valeurs toxicologiques de référence par voie orale et inhalation, valeurs limites d’exposition professionnelle et valeurs biologiques: Avis de l’Anses. Rapport d’expertise collective

Le site de Sanofi situé à Mourenx, dans le bassin industriel de Lacq (64), produit un médicament antiépileptique, la Dépakine®, dont le principe actif est le valproate de sodium (VPS). Ce site est une installation classée pour la protection de l’environnement (ICPE) soumise à autorisation au titre de l’article L.511-1 et suivants du Code de l’environnement. Les rejets dans l’environnement d’une telle installation sont encadrés par des limites établies sur la base d’une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS). En 2017, Sanofi Chimie a réalisé une évaluation de l’impact sur la santé et l’environnement des rejets atmosphériques de valproate, en utilisant des valeurs toxicologiques de référence (VTR) à seuil par voie orale, cutanée et respiratoire proposées par le bureau d’étude CEHTRA (Consultancy for Environmental & Human Toxicology and Risk Assessment). Parmi les différentes VTR proposées par CEHTRA, Sanofi a utilisé les VTR fondées sur des effets tératogènes. L’EQRS conduite par la société AECOM pour le compte de Sanofi, en vue d’estimer les risques pour les riverains et les professionnels travaillant à proximité du site, a conclu que « les risques sanitaires liés aux rejets actuels et passés de valproate [étaient] inférieurs aux valeurs de référence » proposées par CEHTRA. L’Anses a été saisie le 29 juin 2018 par la DGS et la DGPR afin de mener, en urgence, une analyse critique des VTR du valproate élaborées pour le compte de Sanofi et utilisées dans le cadre de cette EQRS. Dans son avis du 12 juillet 2018, l’Anses n’a pas remis en cause le choix de construire une VTR à seuil mais n’a pas retenu les VTR élaborées par les deux bureaux d’études, EQUITOX (2015) et CEHTRA (2017), à partir des données animales et/ou humaines car de nombreuses données chez l’Homme disponibles dans la littérature n’avaient pas été prises en compte (Anses, 2018). Dans ce contexte, et au titre de la sécurité des professionnels exposés au valproate, une campagne de mesures de la concentration d’acide valproïque (VPA) dans le sang des employés de l’usine a été organisée par le service de santé au travail de l’entreprise du 27 novembre à la mi-décembre 2018. Le groupe d'alerte en santé travail (GAST) de Nouvelle-Aquitaine a été associé au suivi de cette campagne. Pour l’analyse de cette campagne de mesures, l’entreprise Sanofi s’est référée à une valeur biologique repère dans le sang de 5 mg.L-1. Ainsi, la DGT, la DGS et la DGPR ont saisi l’Anses, le 5 avril 2019, pour mener, en urgence, une analyse critique de la valeur biologique utilisée comme repère par Sanofi pour évaluer l’imprégnation de ses travailleurs. Au vu des données disponibles, le choix du dosage du valproate dans le sang n’a pas été remis en cause. Néanmoins, au regard de la cinétique d’élimination plasmatique de cette substance et de l’existence de métabolites urinaires, il n’a pas été exclu qu’un autre biomarqueur puisse être un meilleur témoin de l’exposition agrégée sur une période plus longue. Concernant le calcul de la valeur limite biologique (VLB), l’approche basée sur la dose thérapeutique est à privilégier mais la dose thérapeutique de 1200 mg.j-1 retenue pour le calcul de la VLB est critiquable compte tenu des données actuellement disponibles. En effet, des effets indésirables, notamment reprotoxiques, pourraient être observés à des doses inférieures à 1200 mg.j-1. Par ailleurs, plusieurs incohérences ou un manque de justification de certains choix ont été relevés lors du calcul de VLB, en particulier au niveau de l’application des facteurs d’incertitude/de protection. Par conséquent, la VLB de 5 mg.L-1 utilisée par Sanofi n’a pas été retenue. Enfin, ne disposant pas de suffisamment d’informations, il n’a pas été possible d’apporter un regard critique et de se prononcer sur la méthode d’analyse et les modalités de prélèvement. L’Anses a, par conséquent, recommandé : ‐ de réaliser une revue approfondie de la littérature prenant en compte les données les plus récentes, en particulier chez l’Homme ; ‐ d’évaluer de manière approfondie la possibilité de recommander des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Anses, 2019). Au regard des différents éléments, l’Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR pour élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis en avril 2019 par la DGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance des expositions professionnelles au valproate

Expertise en vue de la fixation de valeurs limites d’exposition à des agents chimiques en milieu professionnel. Évaluation des indicateurs biologiques d’exposition en vue de la recommandation de valeurs biologiques de référence pour le 2-méthoxy-1-propanol (n° CAS 1589-47-5) et l’acétate de 2-méthoxypropyle (n° CAS 70657-70-4).: Avis de l’AnsesRapport d’expertise collective

Anses. (2022). Expertise en vue de la fixation de valeurs limites d’exposition à des agents chimiques en milieu professionnel. Évaluation des indicateurs biologiques d’exposition en vue de la recommandation de valeurs biologiques de référence pour le 2-méthoxy-1-propanol (n° CAS 1589-47-5) et l’acétate de 2-méthoxypropyle (n° CAS 70657-70-4). (saisine 2012-SA-0073). Maisons-Alfort : Anses, 56 p.On 3 February 2012, Anses received a formal request from the French Directorate General for Labour (DGT) to conduct the expert appraisal work required for recommending biological monitoring in the workplace for 2-methoxy-1-propanol and its acetate, 2-methoxypropyl acetate. There are two isomers of propylene glycol monomethyl ether (PGME): 1-methoxy-2-propanol (2PG1ME or PGMEα, CAS No. 107-98-2) and 2-methoxy-1-propanol (1PG2ME or PGMEβ, CAS No. 1589-47-5); the respective acetates are 1-methoxy-2-propanol acetate (2PG1MEA or PGMAα, CAS No. 108-65-6) and 2-methoxypropyl acetate (1PG2MEA or PGMAβ, CAS No. 70657-70-4). In this report, 1-methoxy-2-propanol and its acetate will be referred to respectively as PGMEα and PGMAα while 2-methoxy-1-propanol and its acetate will be referred to as PGMEβ and PGMAβ.Since PGMEβ and its acetate are classified as reprotoxic (Category 1B) under the CLP Regulation, a concentration of at least 0.3% PGMEβ and/or PGMAβ in the commercial form of PGME results in a 1B reprotoxic classification. France does not currently have any occupational exposure limits for PGMEβ and its acetate. However, since 2007, PGMEα, as well as its acetate, have binding limit values, i.e. an 8h-OEL of 50 ppm and a 15min-STEL of 100 ppm.In an opinion published in 2008 (AFSSET 2008), AFSSET recommended, to “limit the risk of occupational exposure, strengthening biological surveillance in the workplace by developing markers for 2-methoxypropionic acid (2-MPA), the main metabolite of 1PG2ME and its acetate, and by systematically measuring urinary levels, instead of atmospheric levels, to be able to assess the overall exposure of workers”. The DGT thus asked ANSES to assess the relevance of recommending monitoring one or more biomarkers and the elaboration of biological limit values for the selected biomarker(s).L’Anses a été saisie le 3 février 2012 par la direction générale du travail (DGT) afin de mener les travaux d’expertise nécessaires à la fixation de valeurs limites d’exposition professionnelle (VLEP) pour une dizaine de substances dont le 2-méthoxy-1-propanol et son acétate, l’acétate de 2-méthoxypropyle. Il existe deux isomères du propylène glycol monométhyléther (PGME) : le 1-méthoxy-2-propanol (2PG1ME ou PGMEα, CAS no 107-98-2) et le 2-méthoxy-1-propanol (1PG2ME ou PGMEβ, CAS no 1589-47-5), les acétates respectifs étant l’acétate de 1-méthoxy-2-propanol (2PG1MEA ou PGMAα, CAS no 108-65-6) et l’acétate de 2-méthoxypropyle (1PG2MEA ou PGMAβ, CAS no 70657-70-4). Le 1-méthoxy-2-propanol et son acétate seront désignés respectivement par les abréviations PGMEα et PGMAα, tandis que le 2-méthoxy-1-propanol et son acétate seront désignés respectivement par les abréviations PGMEβ et PGMAβ.Le PGMEβ et son acétate étant classés reprotoxiques (catégorie 1B) par le règlement CLP, la présence de PGMEβ et/ou PGMAβ dans la forme commerciale du PGME entraîne une classification reprotoxique 1B lorsque sa concentration est au moins égale 0,3 %. La France ne dispose à ce jour d’aucune valeur limite d’exposition professionnelle pour le PGMEβ et son acétate. Cependant, le PGMEα et son acétate disposent depuis 2007 de valeurs limites contraignantes, à savoir une VLEP-8h de 50 ppm et une VLCT-15 min de 100 ppm. Dans un avis publié en 2008 (AFSSET 20084 ), l’AFSSET a recommandé, pour « limiter le risque d’exposition en milieu professionnel, de renforcer la surveillance professionnelle biologique par le développement d’indicateurs pour l’acide 2-méthoxypropionique (2-MPA), métabolite principal du 1PG2ME et de son acétate, et par sa mesure urinaire systématique, à la place de la mesure atmosphérique, pour pouvoir évaluer les expositions globales des travailleurs ». Aussi la DGT a demandé à l’Anses d’évaluer le 2-méthoxy-1-propanol et son acétate afin d’établir la pertinence de recommander le suivi d’un ou plusieurs indicateurs biologiques et l’établissement de valeurs limites biologiques pour l’(les) indicateur(s) retenu(s)

Valeurs de référence du valproate de sodium (CAS n°1069-66-5). Valeurs toxicologiques de référence par voie orale et inhalation, valeurs limites d’exposition professionnelle et valeurs biologiques: Avis de l’Anses. Rapport d’expertise collective

Objet de la saisine : Dans ce contexte, l’Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR afin d’élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium (VPS), puis le 5 avril 2019 par laDGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence (VR) pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Annexe 1).Le site de Sanofi situé à Mourenx, dans le bassin industriel de Lacq (64), produit un médicament antiépileptique, la Dépakine®, dont le principe actif est le valproate de sodium (VPS). Ce site est une installation classée pour la protection de l’environnement (ICPE) soumise à autorisation au titre de l’article L.511-1 et suivants du Code de l’environnement. Les rejets dans l’environnement d’une telle installation sont encadrés par des limites établies sur la base d’une évaluation quantitative des risques sanitaires (EQRS). En 2017, Sanofi Chimie a réalisé une évaluation de l’impact sur la santé et l’environnement des rejets atmosphériques de valproate, en utilisant des valeurs toxicologiques de référence (VTR) à seuil par voie orale, cutanée et respiratoire proposées par le bureau d’étude CEHTRA (Consultancy for Environmental & Human Toxicology and Risk Assessment). Parmi les différentes VTR proposées par CEHTRA, Sanofi a utilisé les VTR fondées sur des effets tératogènes. L’EQRS conduite par la société AECOM pour le compte de Sanofi, en vue d’estimer les risques pour les riverains et les professionnels travaillant à proximité du site, a conclu que « les risques sanitaires liés aux rejets actuels et passés de valproate [étaient] inférieurs aux valeurs de référence » proposées par CEHTRA. L’Anses a été saisie le 29 juin 2018 par la DGS et la DGPR afin de mener, en urgence, une analyse critique des VTR du valproate élaborées pour le compte de Sanofi et utilisées dans le cadre de cette EQRS. Dans son avis du 12 juillet 2018, l’Anses n’a pas remis en cause le choix de construire une VTR à seuil mais n’a pas retenu les VTR élaborées par les deux bureaux d’études, EQUITOX (2015) et CEHTRA (2017), à partir des données animales et/ou humaines car de nombreuses données chez l’Homme disponibles dans la littérature n’avaient pas été prises en compte (Anses, 2018). Dans ce contexte, et au titre de la sécurité des professionnels exposés au valproate, une campagne de mesures de la concentration d’acide valproïque (VPA) dans le sang des employés de l’usine a été organisée par le service de santé au travail de l’entreprise du 27 novembre à la mi-décembre 2018. Le groupe d'alerte en santé travail (GAST) de Nouvelle-Aquitaine a été associé au suivi de cette campagne. Pour l’analyse de cette campagne de mesures, l’entreprise Sanofi s’est référée à une valeur biologique repère dans le sang de 5 mg.L-1. Ainsi, la DGT, la DGS et la DGPR ont saisi l’Anses, le 5 avril 2019, pour mener, en urgence, une analyse critique de la valeur biologique utilisée comme repère par Sanofi pour évaluer l’imprégnation de ses travailleurs. Au vu des données disponibles, le choix du dosage du valproate dans le sang n’a pas été remis en cause. Néanmoins, au regard de la cinétique d’élimination plasmatique de cette substance et de l’existence de métabolites urinaires, il n’a pas été exclu qu’un autre biomarqueur puisse être un meilleur témoin de l’exposition agrégée sur une période plus longue. Concernant le calcul de la valeur limite biologique (VLB), l’approche basée sur la dose thérapeutique est à privilégier mais la dose thérapeutique de 1200 mg.j-1 retenue pour le calcul de la VLB est critiquable compte tenu des données actuellement disponibles. En effet, des effets indésirables, notamment reprotoxiques, pourraient être observés à des doses inférieures à 1200 mg.j-1. Par ailleurs, plusieurs incohérences ou un manque de justification de certains choix ont été relevés lors du calcul de VLB, en particulier au niveau de l’application des facteurs d’incertitude/de protection. Par conséquent, la VLB de 5 mg.L-1 utilisée par Sanofi n’a pas été retenue. Enfin, ne disposant pas de suffisamment d’informations, il n’a pas été possible d’apporter un regard critique et de se prononcer sur la méthode d’analyse et les modalités de prélèvement. L’Anses a, par conséquent, recommandé : ‐ de réaliser une revue approfondie de la littérature prenant en compte les données les plus récentes, en particulier chez l’Homme ; ‐ d’évaluer de manière approfondie la possibilité de recommander des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance biologique des expositions professionnelles au valproate (Anses, 2019). Au regard des différents éléments, l’Anses a été saisie le 28 septembre 2018 par la DGS et la DGPR pour élaborer une VTR chronique par inhalation pour le valproate de sodium, puis en avril 2019 par la DGT, la DGS et la DGPR pour définir des valeurs de référence pouvant être utilisées pour la surveillance des expositions professionnelles au valproate