Inflammation in Right Ventricular Failure: Does It Matter?

Right ventricular (RV) failure is a common consequence of acute and chronic RV overload of pressure, such as after pulmonary embolism and pulmonary hypertension. It has been recently realized that symptomatology and survival of patients with pulmonary hypertension are essentially determined by RV function adaptation to increased afterload. Therefore, improvement of RV function and reversal of RV failure are treatment goals. Currently, the pathophysiology and the pathobiology underlying RV failure remain largely unknown. A better understanding of the pathophysiological processes involved in RV failure is needed, as there is no proven treatment for this disease at the moment. The present review aims to summarize the current understanding of the pathogenesis of RV failure, focusing on inflammation. We attempt to formally emphasize the importance of inflammation and associated representative inflammatory molecules and cells in the primum movens and development of RV failure in humans and in experimental models. We present inflammatory biomarkers and immune mediators involved in RV failure. We focus on inflammatory mediators and cells which seem to correlate with the deterioration of RV function and also explain how all these inflammatory mediators and cells might impact RV function adaptation to increased afterload. Finally, we also discuss the evidence on potential beneficial effects of targeted anti-inflammatory agents in the setting of acute and chronic RV failure

Acute effects of hypouricemia on endothelium, oxidative stress, and arterial stiffness: A randomized, double-blind, crossover study.

peer reviewedWe hypothesized acute moderate and drastic reductions in uric acid concentration exert different effects on arterial function in healthy normotensive and hypertensive adults. Thirty-six adults (aged 58 [55;63] years) with or without primary hypertension participated in a three-way, randomized, double-blind, crossover study in which [placebo] and [febuxostat] and [febuxostat and rasburicase] were administered. Febuxostat and rasburicase reduce the uric acid concentration by xanthine oxidoreductase inhibition and uric acid degradation into allantoin, respectively. Endothelial function was assessed in response to acetylcholine, sodium nitroprusside, heating (with and without nitric oxide synthase inhibition) using a laser Doppler imager. Arterial stiffness was determined by applanation tonometry, together with blood pressure, renin-angiotensin system activity, oxidative stress, and inflammation. Uric acid concentration was 5.1 [4.1;5.9], 1.9 [1.2;2.2] and 0.2 [0.2;0.3] mg/dL with [placebo], [febuxostat] and [febuxostat-rasburicase] treatments, respectively (p < 0.0001). Febuxostat improved endothelial response to heat particularly when nitric oxide synthase was inhibited (p < 0.05) and reduced diastolic and mean arterial pressure (p = 0.008 and 0.02, respectively). The augmentation index decreased with febuxostat (ANOVA p < 0.04). Myeloperoxidase activity profoundly decreased with febuxostat combined with rasburicase (p < 0.0001). When uric acid dropped, plasmatic antioxidant capacity markedly decreased, while superoxide dismutase activity increased (p < 0.0001). Other inflammatory and oxidant markers did not differ. Acute moderate hypouricemia encompasses minor improvements in endothelial function, blood pressure, and arterial stiffness. Clinical Trial Registration: NCT03395977, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03395977

Presentation of the laureates of the Jacqueline Bernheim prize: Pathophysiology and Pathobiology of right ventricular failure

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Pathophysiologie et pathobiologie de la défaillance ventriculaire droite expérimentale sur excès aigu de postcharge

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BMPR2 signalling and prostacyclin therapies

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Workpackage 2: Pathobiology of Mechanical Stress-Induced Pulmonary Hypertension

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Contribution à l'étude de la pathobiologie du remaniement vasculaire dans l'hypertension artérielle pulmonaire idiopathique: implication des voies de l'angiopoïétine et des protéines de morphogénèse osseuse

L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une maladie orpheline, progressive, incurable, caractérisée par un remodelage intense de la paroi des artérioles pulmonaires résistives conduisant à l’augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Des anomalies génétiques associées à des mutations du gène codant pour le récepteur de type 2 de morphogenèse osseuse (BMPR2) ont été mises en évidence chez près de 70% des formes héréditaires d’HTAP. Dans le présent travail et ce à l’aide de cultures cellulaires primaires réalisées à partir de biopsies pulmonaires collectées chez des patients souffrant d’HTAP idiopathique et des sujets contrôles, nous nous sommes intéressés aux mécanismes responsables de l’hyperplasie des cellules musculaires lisses présente dans l’HTAP, plus particulièrement à l’implication de la voie angiopoîétine (Ang)/Tie2 dans la communication intercellulaire existant entre cellules endothéliales (CE) et cellules musculaires lisses artérielles pulmonaires (CML-AP), ainsi qu’à la voie des BMP/BMPR2 chez des patients HTAP porteurs de mutations BMPR2. Contrairement aux expressions inchangées des Ang1 et Ang2, l’expression du récepteur endothélial Tie2 est augmentée tant au niveau pulmonaire que cellulaire dans l’HTAP. Les CML-AP isolées à partir de patients souffrant d’HTAP présentent in vitro un phénotype prolifératif accru et ce d’autant plus en présence de surnageants de culture collectés à partir de CE pulmonaires (CE-P). Cet effet prolifératif est d’autant plus intense que les CE-P proviennent de patients HTAP et qu’elles ont été préalablement stimulées par l’Ang1. La fluoxétine, un inhibiteur du transporteur de la sérotonine (5-HT) inhibe ces effets prolifératifs, alors que le bosentan, un antagoniste non sélectif des récepteurs A et B à l’endothéline (ET) n’a pas d’effet. De plus, l’activation du récepteur Tie2 induit la synthèse et la libération de 5-HT et d’ET1 par les CE-P isolées à partir de patients souffrant d’HTAP. La voie angiopoïétine/Tie2 joue donc un rôle central dans le dialogue croisé existant entre l’endothélium et le muscle lisse vasculaire pulmonaire et son activation contribue à la prolifération accrue des CML-AP responsable du remodelage vasculaire pulmonaire chez les patients souffrant d’HTAP idiopathique. L’expression du BMPR2 est diminuée tant au niveau pulmonaire, que cellulaire chez les patients souffrant d’HTAP et porteurs de mutations BMPR2. Dans ces CML-AP mutées, le BMP4 ne freine pas la prolifération et n’induit pas l’apoptose, normalement induites dans les cellules isolées à partir de contrôles et de patients souffrant d’HTAP non porteurs de mutations BMPR2. Ces particularités fonctionnelles sont associées à une activation de la voie p38MAPK et un défaut d’activation de la voie Smad. Parmi les 9 mutations BMPR2 étudiées, seule la mutation par délétion de 22 paires de bases dans le domaine transmembranaire ne présente pas ces particularités fonctionnelles. Des anomalies génétiques, telles les mutations BMPR2 concourent donc à une perte du contrôle de la prolifération cellulaire associé à l’activation de la voie p38MAPK, présentant les mutations BMPR2 étudiées, comme des facteurs de risque supplémentaires au développement de l’hyperplasie médiale dans l’HTAP. Doctorat en Sciences biomédicales et pharmaceutiquesinfo:eu-repo/semantics/nonPublishe

A young scientist’s roadmap to the ERS meeting: Dysregulated bone morphogenetic protein signalling in pulmonary arterial hypertension

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Prolonged overcirculation-induced pulmonary arterial hypertension, as a cause of right ventricular failure

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Pathobiologie de l’hypertension artérielle pulmonaire – Implication des voies de l’angiopoïétine et des protéines de morphogenèse osseuse dans le remodelage vasculaire

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