KDM6B drives epigenetic reprogramming associated with lymphoid stromal cell early commitment and immune properties

Mature lymphoid stromal cells (LSCs) are key organizers of immune responses within secondary lymphoid organs. Similarly, inflammation-driven tertiary lymphoid structures depend on immunofibroblasts producing lymphoid cytokines and chemokines. Recent studies have explored the origin and heterogeneity of LSC/immunofibroblasts, yet the molecular and epigenetic mechanisms involved in their commitment are still unknown. This study explored the transcriptomic and epigenetic reprogramming underlying LSC/immunofibroblast commitment. We identified the induction of lysine demethylase 6B (KDM6B) as the primary epigenetic driver of early immunofibroblast differentiation. In addition, we observed an enrichment for KDM6B gene signature in murine inflammatory fibroblasts and pathogenic stroma of patients with autoimmune diseases. Last, KDM6B was required for the acquisition of LSC/immunofibroblast functional properties, including the up-regulation of CCL2 and the resulting recruitment of monocytes. Overall, our results reveal epigenetic mechanisms that participate in the early commitment and immune properties of immunofibroblasts and support the use of epigenetic modifiers as fibroblast-targeting strategies in chronic inflammation

KDM6B drives epigenetic reprogramming associated with lymphoid stromal cell early commitment and immune properties

Mature lymphoid stromal cells (LSCs) are key organizers of immune responses within secondary lymphoid organs. Similarly, inflammation-driven tertiary lymphoid structures depend on immunofibroblasts producing lymphoid cytokines and chemokines. Recent studies have explored the origin and heterogeneity of LSC/immunofibroblasts, yet the molecular and epigenetic mechanisms involved in their commitment are still unknown. This study explored the transcriptomic and epigenetic reprogramming underlying LSC/immunofibroblast commitment. We identified the induction of lysine demethylase 6B (KDM6B) as the primary epigenetic driver of early immunofibroblast differentiation. In addition, we observed an enrichment for KDM6B gene signature in murine inflammatory fibroblasts and pathogenic stroma of patients with autoimmune diseases. Last, KDM6B was required for the acquisition of LSC/immunofibroblast functional properties, including the up-regulation of CCL2 and the resulting recruitment of monocytes. Overall, our results reveal epigenetic mechanisms that participate in the early commitment and immune properties of immunofibroblasts and support the use of epigenetic modifiers as fibroblast-targeting strategies in chronic inflammation

Stepwise Development of MAIT Cells in Mouse and Human

Mucosal-associated invariant T (MAIT) cells display two evolutionarily conserved features: an invariant T cell receptor (TCR)α (iTCRα) chain and restriction by the nonpolymorphic class Ib major histocompatibility complex (MHC) molecule, MHC-related molecule 1 (MR1). MR1 expression on thymus epithelial cells is not necessary for MAIT cell development but their accumulation in the gut requires MR1 expressing B cells and commensal flora. MAIT cell development is poorly known, as these cells have not been found in the thymus so far. Herein, complementary human and mouse experiments using an anti-humanVα7.2 antibody and MAIT cell-specific iTCRα and TCRβ transgenic mice in different genetic backgrounds show that MAIT cell development is a stepwise process, with an intra-thymic selection followed by peripheral expansion. Mouse MAIT cells are selected in an MR1-dependent manner both in fetal thymic organ culture and in double iTCRα and TCRβ transgenic RAG knockout mice. In the latter mice, MAIT cells do not expand in the periphery unless B cells are added back by adoptive transfer, showing that B cells are not required for the initial thymic selection step but for the peripheral accumulation. In humans, contrary to natural killer T (NKT) cells, MAIT cells display a naïve phenotype in the thymus as well as in cord blood where they are in low numbers. After birth, MAIT cells acquire a memory phenotype and expand dramatically, up to 1%–4% of blood T cells. Finally, in contrast with NKT cells, human MAIT cell development is independent of the molecular adaptor SAP. Interestingly, mouse MAIT cells display a naïve phenotype and do not express the ZBTB16 transcription factor, which, in contrast, is expressed by NKT cells and the memory human MAIT cells found in the periphery after birth. In conclusion, MAIT cells are selected by MR1 in the thymus on a non-B non-T hematopoietic cell, and acquire a memory phenotype and expand in the periphery in a process dependent both upon B cells and the bacterial flora. Thus, their development follows a unique pattern at the crossroad of NKT and γδ T cells

À propos de quelques questions éthiques soulevées par la maladie d'Alzheimer

International audienceCet article aborde deux problèmes éthiques qui se posent de manière récurrente dans la prise en charge de la maladie d'Alzheimer et des troubles apparentés : la question de l'information diagnostique des malades et la question du respect de leur autonomie (ou de leur liberté). La première partie propose d'abord une analyse de la littérature consacrée à l'information diagnostique. Elle s'efforce de comprendre pourquoi le problème est aussi difficile avant d'exposer des pistes de réflexion et d'action. Au final, les auteurs suggèrent qu'il faudrait permettre aux patients de désigner, eux-mêmes, les personnes qui doivent recevoir les informations concernant leur état de santé. Ils se demandent également s'il est cohérent de communiquer le diagnostic sans aborder la question de ses conséquences prévisibles. La deuxième partie commence par un inventaire raisonné des difficultés que l'on rencontre quand on se propose de respecter l'autonomie des malades d'Alzheimer. Elle expose ensuite les intérêts et les limites des solutions actuellement mises en oeuvre pour surmonter ces difficultés. Dans un troisième temps, les auteurs examinent les positions de deux philosophes contemporains (Dworkin et Jaworska) sur la question de savoir dans quelle mesure la maladie d'Alzheimer affecte la capacité pour l'autonomie

Alzheimer : respect de l'autonomie

Parler de respect de l'autonomie dans la maladie d'Alzheimer (MA) peut sembler paradoxal : les personnes qui en sont atteintes paraissent souvent se désintéresser des choix qu'on leur propose et quand des préférences sont exprimées il arrive fréquemment qu'elles soient changeantes ou difficiles à établir. En raison des troubles du discernement et du jugement, on peut de plus s'interroger sur la qualité du consentement qui est donné et il n'est pas rare que les préférences exprimées par les personnes semblent aller contre leurs intérêts, contre les valeurs sur lesquelles elles ont construit leur vie, ou contre les intérêts des tiers. Enfin, ces personnes sont particulièrement fragiles et vulnérables. Pour toutes ces raisons, chercher un consentement libre et éclairé paraît - dans la MA - non seulement vain mais peu légitime

Démence, autonomie et compétence

Cet article aborde, à partir d’exemples concrets, la question du respect de l’autonomie des personnes âgées démentes. Les positions de Paul Appelbaum, Ronald Dworkin et Agnieszka Jaworska sont exposées dans un premier temps. On montre qu’elles aboutissent à des définitions différentes de l’autonomie et à des critères différents de la compétence. Dans un deuxième temps, les auteurs soutiennent que, loin d’être concurrentes ou contradictoires, les analyses d’Appelbaum, Dworkin et Jaworska peuvent aider à résoudre des problèmes différents. Il est également suggéré que ces analyses reposent sur un même paradigme, celui du consentement aux soins et à la recherche, et qu’il faut peut-être les remanier quelque peu pour problématiser correctement les dilemmes éthiques qui se posent au quotidien. La légitimité de la distinction entre autonomie décisionnelle et autonomie exécutionnelle est questionnée. L’interdépendance des personnes âgées démentes et de leur entourage est soulignée. L’articulation entre les notions d’autonomie et de dignité est discutée