PD-L1-Expression in speziellen Subtypen von Urothelkarzinomen. Eine vergleichende Studie mit 3 Antikörpern.

Bei PD-L1 handelt es sich um ein Zelloberflächenprotein auf diversen Immunzellen, welches eine relevante Rolle bei der Regulierung von Zelltod und Überleben der Zelle spielt. Auch Tumorzellen können PD-L1 exprimieren und dadurch die Immunantwort des Organismus auf die entarteten Zellen schwächen, man spricht von „immune escape“ der Tumorzellen. Bei den immunonkologischen Medikamenten der Checkpointinhibitoren handelt es sich um Antikörper, die gezielt diese Interaktion und Hemmung der Immunzellen aufheben. Blasenkrebs ist eine häufige Krebserkrankung, welche vorwiegend Männer in fortgeschrittenem Alter betrifft. Hauptrisikofaktor für die Entstehung von Blasenkrebs ist Tabakrauchen. Die Standardtherapie besteht aus der Entfernung des Tumorgewebes und einer Cisplatin-basierten Chemotherapie. In den meisten Fällen gehen die entarteten Zellen vom Oberflächenepithel der Harnblase, dem Urothel, aus, es gibt jedoch eine Reihe histomorphologischer Sonderformen, die in etwa einem Drittel der Blasenkrebsfälle detektiert werden können und mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind. Für Patienten, die für eine Cisplatin-basierte Therapie nicht infrage kommen, gibt es zur Erstlinientherapie die beiden Anti-PD-L1-Antikörper Pembrolizumab und Atezolizumab. Voraussetzung für den Einsatz dieser Medikamente ist die Testung des Tumorgewebes auf die Expression von PD-L1, diese erfolgt in der histopathologischen Diagnostik mittels Immunhistochemie. Bei der Zulassung der Checkpointinhibitoren für Blasenkrebs sind die histomorphologischen Sonderformen nicht berücksichtigt worden und die Therapieoption besteht demnach derzeit für diese Patienten nicht. In unserer Studie haben wir mittels dreier verschiedener PD-L1/PD-1-Antikörper ein Kollektiv solcher Blasenkrebs-Sonderformen auf das Vorliegen einer PD-L1-Expression untersucht. Dazu wurden aus der Datenbank des Universitätsklinikums Tübingen ein Sonderformenkollektiv (n=43) sowie ein Vergleichskollektiv mit herkömmlichen Urothelkarzinomen (n=28) erstellt. Anschließend wurde das in Paraffin eingebettete Gewebe immunhistochemisch mit den Antikörpern SP142 (Roche), 28-8 (abcam) und 22C3 (dako) gefärbt. Zur Auswertung der Fälle bediente man sich zweier verschiedener Scores. Beim Combined Positive Score (CPS) werden die angefärbten Tumorzellen sowie die angefärbten Immunzellen auf die Gesamtheit der Tumorzellen bezogen. Der Cut-Off-Wert zur Anwendung des Medikaments Pembrolizumab liegt dabei bei ≥10. Der Immunzell-Score (IC) berücksichtig nur die angefärbten Immunzellen in Relation zur Tumorzellmasse. Hier liegt der Cut-Off für die Verwendung von Atezolizumab bei 5%. Die Auswertung ergab für das Kollektiv der Sonderformen mit 44% positiver Fälle einen höheren Anteil von PD-L1-exprimierenden Tumoren im Vergleich zum Urothelkarzinom-Kollektiv mit 36% positiven Fällen. Der höchste Anteil positiver Fälle wurde in der Untergruppe der plattenepithelial differenzierten Karzinome mit 64% Positivität verzeichnet. Lediglich in drei Fällen ergaben die unterschiedlichen Antikörper diskordante Ergebnisse, diese lagen jedoch in der Nähe des Cut-Off-Wertes. Die Fälle wurden unter Verwendung von Bildern veranschaulicht. Im Kollektiv der Sonderformen war ein Fall enthalten, bei dem synchron ein Urothelkarzinom mit plattenepithelialer Komponente vorlag, wobei nur der squamös differenzierte Anteil ein positives Reaktionsprodukt lieferte. Für diesen Fall wurden Fotos zur Veranschaulichung eingefügt. In einigen wenigen Fällen des Sonderformenkollektivs gab es eine Diskrepanz zwischen HE-morphologisch starker Immunzellinfiltration und negativem PD-L1-Reaktionsprodukt. Auch dieses Phänomen wurde bildhaft dargestellt. Die Performance der drei eingesetzten Antikörper wurde diskutiert und in der Gesamtschau der Ergebnisse als zufriedenstellend bewertet. Im Sonderformenkollektiv ergaben sich in drei Fällen diskordante Ergebnisse zwischen den Antikörpern hinsichtlich der PD-L1-Positivität, es handelte sich jedoch um nur grenzwertig positive/negative Score-Werte im Bereich der Cut-Offs. Bezüglich der Besonderheiten im Färbeverhalten der einzelnen Antikörper deckten sich unsere Beobachtungen mit der dazu verfügbaren Literatur. Bei der Auswahl und Interpretation der Ergebnisse wurde auf die bereits vorbeschriebene Heterogenität der PD-L1-Expression innerhalb einer Tumorgewebsprobe geachtet. In unserer Studie zeigte das Sonderformenkollektiv einen prozentual höheren Anteil PD-L1-positiver Fälle als das Vergleichskollektiv von Urothelkarzinomen (44,2% versus 35,7%). Dabei war vor allem die hohe Reaktivität für PD-L1 bei plattenepithelial differenzierten Karzinomen auffällig. Diese Ergebnisse deckten sich mit einer sehr ähnlich konzipierten Studie von Reis et al aus dem Jahre 2019. Auch die Ergebnisse des Vergleichskollektiv wurden im Hinblick auf die vorbestehende Literatur als erwartungsgemäß bewertet. Außerdem wurde darauf eingegangen, dass Unterschiede zwischen den Kollektiven hinsichtlich Geschlechtsverteilung, Tumorstadium und Probengewinnung bestehen. Die hohe PD-L1-Expression unter den Sonderform-Fällen lässt vermuten, dass diese Patienten möglicherweise ein gutes Therapieansprechen auf Anti-PD-L1-Immuntherapie hätten. In einer klinischen Studie von Necchi et al. aus dem Jahre 2018 wurde bereits Pembrolizumab unter anderem Patienten mit non-urothelialem Blasenkrebs verabreicht, was vor allem bei plattenepithelialen Karzinomen von Erfolg geprägt war. Diese Ergebnisse sind sehr vielversprechend und es wird in der Dissertation auf laufende klinische Studien zu dieser Fragestellung verwiesen. Neben der histomorphologischen Einteilung lassen sich Blasenkarzinomen außerdem auf molekularer Ebene mittels Immunhistochemie einteilen in den basalen (GATA 3 negativ; CK 5/6 oder 5/14 positiv) und den luminalen Typ (CK 20 und GATA 3 positiv), wobei der basale Subtyp mit einer erhöhten PD-L1-Expression assoziiert ist. Unter Tumoren mit basaler Differenzierung konnte in Studien ein Trend zum Auftreten histomorphologischer Sonderformen vom Blasenkrebs festgestellt werden. Inwiefern dies im Hinblick auf das Therapieansprechen mit Anti-PD-L1-Medikamenten klinisch relevant ist, bleibt derzeit offen. Abschließend wird bei der Interpretation unserer Ergebnisse im Hinblick auf den bisherigen Einsatz von Checkpointinhibitoren aufgeführt, dass bei anderen Lokalisationen von Plattenepithelkarzinomen diese Medikamente bereits zur erfolgreichen Anwendung kommen oder deren Einsatz Gegenstand der Forschung ist (im Kopf-Hals-Bereich, der Zervix, der Cutis, dem Ösophagus). Da nur bei 20-25% der Patienten ein Ansprechen auf die Checkpointinhibitortherapie zu erwarten ist, ist es von enormer Relevanz, Biomarker zu etablieren, welche ein Therapieansprechen verlässlich vorhersagen. In unserer Studie entschied man sich für das Durchführen der sehr weit verbreiteten und prognostisch relevanten immunhistochemischen PD-L1-Färbung. Eine Alternative dazu stellt zunehmend die tumorale Mutationslast (tumor mutational burden = TMB) dar, welche mit einer erhöhten Ansprechwahrscheinlichkeit für Checkpointinhibitoren korreliert werden konnte. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass für die TMB in Sonderformkollektiven vergleichbar höhere Werte ermittelt werden konnten. Daraus lässt sich ein möglicherweise erhöhtes Ansprechen auf die Anti-PD-L1-Therapie bei dieser Patientengruppe ableiten. Neben der TMB konnte die PD-L1-Expression der Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) mit der Therapie-Effektivität assoziiert werden. Dies ist für das herkömmliche Urothelkarzinom bisher jedoch weitaus besser erforscht als für die Sonderformen des Blasenkrebs. Vor allem CD103 spielt eine prognostische Rolle hinsichtlich der Prognose beim Urothelkarzinom dar. Die Beobachtung, dass einige Tumoren unserer Kollektive eine HE-morphologisch hohe Lymphozytendichte bei geringer Reagibilität für PD-L1 zeigten wird diskutiert und ein Ausblick auf mögliche erweiternde Untersuchungsmöglichkeiten gegeben. In einem Fallbericht aus dem Jahr 2020 über ein klassisches Urothel-Karzinom mit squamöser (15%) und plasmozytoider (5%) Teil-Differenzierung konnte ein komplettes Ansprechen auf die anti-PD-L1-Therapie mit Atezolizumab erreicht werden. Vor allem die plattenepitheliale Komponente des Tumors zeigte hierbei eine hohe PD-L1-Expression und dieser Fall ähnelt somit unserem Sonderfall von synchroner urothelialer und squamöser Mischdifferenzierung. Es wird die These aufgestellt, dass diese Art von Tumor einen „hot immuno-phenotype“ darstellt und mit einem guten Therapieansprechen verbunden sein könnte. Die Diskussion wird abgeschlossen mit einer kritischen Auseinandersetzung mit den Limitationen der Studie. Zu der begrenzten Fallzahl aufgrund der Seltenheit der Erkrankung, den allgemeinen Fehlerquellen der Immunhistochemie, den spezifischen Charakteristika der Antikörper sowie dem Studiendesign als retrospektive Querschnittstudie wird Stellung genommen. Abschließend wird sich nach einer Zusammenfassung der Dissertation als Konsequenz der Ausführungen dafür ausgesprochen, die Inklusionskriterien zu klinischen Studien zu Anti-PD-L1-Therapie um die Sonderformen des Blasenkarzinoms (vor allem des plattenepithelial differenzierten Karzinoms) auszuweiten. Zudem wird ein Ausblick auf die möglichen zukünftigen Biomarker für das Therapieansprechen auf Immuncheckpointinhibitoren gegeben und die Dynamik des Forschungsgebiets betont

Mitotane Nanocarriers for the Treatment of Adrenocortical Carcinoma: Evaluation of Albumin-Stabilized Nanoparticles and Liposomes in a Preclinical In Vitro Study with 3D Spheroids

Adrenocortical carcinoma (ACC) is a heterogeneous malignancy related to poor prognosis and limited treatment options. The orphan drug mitotane (MT) is still a cornerstone in ACC therapy, however, its application is characterized by low aqueous solubility, poor bioavailability, and unfavorable pharmacokinetics, often resulting in below-target plasma concentrations or toxic side effects. Throughout the last decades, nanoparticulate formulations have become attractive carriers to improve anticancer therapy. In this study, injectable MT liposomes (DOPC-MT) and albumin-stabilized MT nanoparticles (BSA-MT) were investigated in depth with respect to their physicochemical properties, and their colloidal and therapeutical stability upon storage. Furthermore, in vitro cytotoxicity was evaluated using the ACC model cell line NCI-H295R for preparing multicellular tumor spheroids, and was compared to non-malignant human dermal fibroblasts. Our results clearly demonstrate that BSA-MT, unlike DOPC-MT, represents a stable and storable MT formulation with a high drug concentration in an aqueous medium. Dual centrifugation was established as a reproducible method for nanoparticle preparation. Although an efficient cytotoxic effect on ACC tumor spheroids was demonstrated, concomitant low toxicity to fibroblasts suggests that higher drug concentrations may be tolerated in vivo. Consequently, BSA-MT is a novel and promising therapeutical approach to address key challenges in MT treatment

THE LONG TRAIL: A CHIMERA-LIKE FOSSIL CRUSTACEAN INTERPRETED AS DECAPODA, STOMATOPODA, AMPHIPODA AND FINALLY ISOPODA

The process of interpreting and evaluating a fossil is a difficult task. Isopoda is a species rich group of peracarid eumalacostracans which represent quite a challenge when found as fossils, independent of whether we are working with fragmentary or more complete specimens. Here we describe a new fossil species of crustacean, Platuropodus odysseus n. gen. n. sp., from the Irati Formation, Permian of Paraná Basin, Brazil. After misinterpretations, the fossil taxon is recognised here as a representative of Isopoda. The new species presents characters found in Phreatoicidea, Asellota and Oniscidea in a unique combination for the fossil and extant record, such as two pairs of sub-chelate anterior trunk appendages, a short region after the anus and flat uropods. This chimera-like morphology and a morphometric analysis of the sub-chelae indicate convergent evolution in the early diversification of Isopoda. The morphological diversification present in the Palaeozoic and Mesozoic fossil record of Eumalacostraca indicate a “push of the past” effect in different ingroups of Peracarida

Multidifferential study of identified charged hadron distributions in ZZ-tagged jets in proton-proton collisions at s=\sqrt{s}=13 TeV

Jet fragmentation functions are measured for the first time in proton-proton collisions for charged pions, kaons, and protons within jets recoiling against a $Z$ boson. The charged-hadron distributions are studied longitudinally and transversely to the jet direction for jets with transverse momentum 20 $< p_{\textrm{T}} < 100$ GeV and in the pseudorapidity range $2.5 < \eta < 4$. The data sample was collected with the LHCb experiment at a center-of-mass energy of 13 TeV, corresponding to an integrated luminosity of 1.64 fb$^{-1}$. Triple differential distributions as a function of the hadron longitudinal momentum fraction, hadron transverse momentum, and jet transverse momentum are also measured for the first time. This helps constrain transverse-momentum-dependent fragmentation functions. Differences in the shapes and magnitudes of the measured distributions for the different hadron species provide insights into the hadronization process for jets predominantly initiated by light quarks.Comment: All figures and tables, along with machine-readable versions and any supplementary material and additional information, are available at https://cern.ch/lhcbproject/Publications/p/LHCb-PAPER-2022-013.html (LHCb public pages

Study of the B−→Λc+Λˉc−K−B^{-} \to \Lambda_{c}^{+} \bar{\Lambda}_{c}^{-} K^{-} decay

The decay $B^{-} \to \Lambda_{c}^{+} \bar{\Lambda}_{c}^{-} K^{-}$ is studied in proton-proton collisions at a center-of-mass energy of $\sqrt{s}=13$ TeV using data corresponding to an integrated luminosity of 5 $\mathrm{fb}^{-1}$ collected by the LHCb experiment. In the $\Lambda_{c}^+ K^{-}$ system, the $\Xi_{c}(2930)^{0}$ state observed at the BaBar and Belle experiments is resolved into two narrower states, $\Xi_{c}(2923)^{0}$ and $\Xi_{c}(2939)^{0}$, whose masses and widths are measured to be $$m(\Xi_{c}(2923)^{0}) = 2924.5 \pm 0.4 \pm 1.1 \,\mathrm{MeV}, \\ m(\Xi_{c}(2939)^{0}) = 2938.5 \pm 0.9 \pm 2.3 \,\mathrm{MeV}, \\ \Gamma(\Xi_{c}(2923)^{0}) = \phantom{000}4.8 \pm 0.9 \pm 1.5 \,\mathrm{MeV},\\ \Gamma(\Xi_{c}(2939)^{0}) = \phantom{00}11.0 \pm 1.9 \pm 7.5 \,\mathrm{MeV},$$ where the first uncertainties are statistical and the second systematic. The results are consistent with a previous LHCb measurement using a prompt $\Lambda_{c}^{+} K^{-}$ sample. Evidence of a new $\Xi_{c}(2880)^{0}$ state is found with a local significance of $3.8\,\sigma$, whose mass and width are measured to be $2881.8 \pm 3.1 \pm 8.5\,\mathrm{MeV}$ and $12.4 \pm 5.3 \pm 5.8 \,\mathrm{MeV}$, respectively. In addition, evidence of a new decay mode $\Xi_{c}(2790)^{0} \to \Lambda_{c}^{+} K^{-}$ is found with a significance of $3.7\,\sigma$. The relative branching fraction of $B^{-} \to \Lambda_{c}^{+} \bar{\Lambda}_{c}^{-} K^{-}$ with respect to the $B^{-} \to D^{+} D^{-} K^{-}$ decay is measured to be $2.36 \pm 0.11 \pm 0.22 \pm 0.25$, where the first uncertainty is statistical, the second systematic and the third originates from the branching fractions of charm hadron decays.Comment: All figures and tables, along with any supplementary material and additional information, are available at https://cern.ch/lhcbproject/Publications/p/LHCb-PAPER-2022-028.html (LHCb public pages

Measurement of the ratios of branching fractions R(D∗)\mathcal{R}(D^{*}) and R(D0)\mathcal{R}(D^{0})

The ratios of branching fractions $\mathcal{R}(D^{*})\equiv\mathcal{B}(\bar{B}\to D^{*}\tau^{-}\bar{\nu}_{\tau})/\mathcal{B}(\bar{B}\to D^{*}\mu^{-}\bar{\nu}_{\mu})$ and $\mathcal{R}(D^{0})\equiv\mathcal{B}(B^{-}\to D^{0}\tau^{-}\bar{\nu}_{\tau})/\mathcal{B}(B^{-}\to D^{0}\mu^{-}\bar{\nu}_{\mu})$ are measured, assuming isospin symmetry, using a sample of proton-proton collision data corresponding to 3.0 fb${ }^{-1}$ of integrated luminosity recorded by the LHCb experiment during 2011 and 2012. The tau lepton is identified in the decay mode $\tau^{-}\to\mu^{-}\nu_{\tau}\bar{\nu}_{\mu}$. The measured values are $\mathcal{R}(D^{*})=0.281\pm0.018\pm0.024$ and $\mathcal{R}(D^{0})=0.441\pm0.060\pm0.066$, where the first uncertainty is statistical and the second is systematic. The correlation between these measurements is $\rho=-0.43$. Results are consistent with the current average of these quantities and are at a combined 1.9 standard deviations from the predictions based on lepton flavor universality in the Standard Model.Comment: All figures and tables, along with any supplementary material and additional information, are available at https://cern.ch/lhcbproject/Publications/p/LHCb-PAPER-2022-039.html (LHCb public pages

Improved upper limb function in non-ambulant children with SMA type 2 and 3 during nusinersen treatment: a prospective 3-years SMArtCARE registry study

Background The development and approval of disease modifying treatments have dramatically changed disease progression in patients with spinal muscular atrophy (SMA). Nusinersen was approved in Europe in 2017 for the treatment of SMA patients irrespective of age and disease severity. Most data on therapeutic efficacy are available for the infantile-onset SMA. For patients with SMA type 2 and type 3, there is still a lack of sufficient evidence and long-term experience for nusinersen treatment. Here, we report data from the SMArtCARE registry of non-ambulant children with SMA type 2 and typen 3 under nusinersen treatment with a follow-up period of up to 38 months. Methods SMArtCARE is a disease-specific registry with data on patients with SMA irrespective of age, treatment regime or disease severity. Data are collected during routine patient visits as real-world outcome data. This analysis included all non-ambulant patients with SMA type 2 or 3 below 18 years of age before initiation of treatment. Primary outcomes were changes in motor function evaluated with the Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) and the Revised Upper Limb Module (RULM). Results Data from 256 non-ambulant, pediatric patients with SMA were included in the data analysis. Improvements in motor function were more prominent in upper limb: 32.4% of patients experienced clinically meaningful improvements in RULM and 24.6% in HFMSE. 8.6% of patients gained a new motor milestone, whereas no motor milestones were lost. Only 4.3% of patients showed a clinically meaningful worsening in HFMSE and 1.2% in RULM score. Conclusion Our results demonstrate clinically meaningful improvements or stabilization of disease progression in non-ambulant, pediatric patients with SMA under nusinersen treatment. Changes were most evident in upper limb function and were observed continuously over the follow-up period. Our data confirm clinical trial data, while providing longer follow-up, an increased number of treated patients, and a wider range of age and disease severity

Functionalizable silica-based micron-sized iron oxide particles for cellular magnetic resonance imaging

Einleitung: Die Einschätzung des Behandlungserfolges einer therapeutischen Leberzelltransplantation, welche anhand von laborchemischen Parametern nicht vollständig zu erfassen ist, macht eine nicht invasive Visualisierung der transplantierten Zellen notwendig. Mikrometerskalige Eisenoxidpartikel können im Gegensatz zu kleineren nanometerskaligen Eisenoxidpartikeln einen starken Kontrast in der Magnetresonanztomographie (MRT) generieren und sind daher als intrazelluläres Kontrastmittel zur Zelldetektion unter klinischen Bedingungen sehr gut geeignet. Im Rahmen dieser Arbeit wurde ein Silizium basierter mikrometerskaliger Eisenoxidpartikel (sMPIO) für die intrazelluläre Markierung von Leberzellen in vitro evaluiert. Material und Methoden: Die Partikel wurden mit einem Magnetitgehalt von > 40 % mittels eines Sol- Gel Prozesses gefertigt. Die Oberfläche wurde mit Carboxygruppen (COOH) beschichtet, an welche kovalent Fluoreszin, Poly- L- Lysine (PLL) und Streptavidin (SA) gebunden wurden. Die monodispersen Partikel haben eine mittlere Größe von 1,18 µm und einen Eisengehalt von 1,0 pg Eisen/ Partikel. Die zelluläre Partikelaufnahme, die Bildgebung und die Effekte der Markierung auf die Zellen wurden an adhärenten Zellkulturen mit Huh7 Zellen, primären Rattenhepatozyten und primären humanen Hepatozyten untersucht. Ergebnisse: Die zelluläre Aufnahme der Partikel erfolgte innerhalb einer Inkubationszeit von vier Stunden. Die PLL- modifizierten Partikel zeigten die größte intrazelluläre Aufnahme. In T2* gewichteten Bildern eines 3,0 Tesla MRT waren 1.000 markierte Zellen und in einer T1 gewichteten LAVA Sequenz 10.000 markierte Zellen nötig, um einen suffizienten Kontrast im MRT zu generieren. Die Markierung war über die Kultivierungsperiode stabil und zeigte keine schädigenden Einflüsse auf die markierten Zellen. Diskussion: Silizium ist ein biokompatibles Material welches bereits für den klinischen Gebrauch zugelassen wurde. Die sMPIO sind nicht toxisch, sie ermöglichen eine rasche zelluläre Markierung und generieren einen suffizienten MR Kontrast. Daher sind sie besonders für eine klinische Applikationen und zur Generierung eines starken MR Kontrastes bei der zellulären Bildgebung geeignet. Die Oberfläche der sMPIO bietet die Möglichkeit zu einer variablen Partikelmodifikation und Entwicklung multifunktionaler theranostischer Partikel für die diagnostische Bildgebung und gezielte pharmazeutische Substratlieferung.Introduction: Cellular therapies require methods for noninvasive visualization of transplanted cells. Micron-sized iron oxide particles (MPIO) generate a strong contrast in magnetic resonance imaging (MRI) and are therefore ideally suited as an intracellular contrast agent to image cells under clinical conditions. However, MPIO were previously not applicable for clinical use. Here, we present the development and evaluation of silica-based micron-sized iron oxide particles (sMPIO) with a functionalizable particle surface. Materials and Methods: Particles with magnetite content of > 40 % were composed using the sol- gel process. The particle surfaces were covered with COOH groups. Fluorescein, poly- L- lysine (PLL), and streptavidin (SA) were covalently attached. Monodisperse sMPIO had an average size of 1.18 µm and an iron content of about 1.0 pg iron/ particle. Particle uptake, toxicity, and imaging studies were performed using HuH7 cells and human and rat hepatocytes. Results: sMPIO enabled rapid cellular labeling within 4 h of incubation; PLL- modified particles had the highest uptake. In T2*- weighted 3.0 Tesla MRI, the detection threshold in agarose was 1000 labeled cells, whereas in T1-weighted LAVA sequences, at least 10000 cells were necessary to induce sufficient contrast. Labeling was stable and had no adverse effects on labeled cells. Conclusion: Silica is a biocompatible material that has been approved for clinical use. sMPIO could therefore be suitable for future clinical applications in cellular MRI, especially in settings that require strong cellular contrast. Moreover, the particle surface provides the opportunity to create multifunctional particles for targeted delivery and diagnostics

Open Science im Expra

Materialien zur Unterstützung von Open Science im Expr