Трансформации формильных предшественников 3,7-интерфениленовых 11-дезоксипростаноидов в кислой среде

It has been shown that the formyl precursors of 3,7-interphenylene 11-deoxyprostanoids, formed during acidic hydrolysis of the corresponding acetals, can undergo isomerization (disproportionation) in the acidic medium to give 2-(arylalkyl)-3-(hydroxymethyl)cyclopent-2-ene-1-ones – the synthons for prostanoids and phytoprostanes of the series B. Acetal precursors of 3,7-interphenylene 11-deoxyprostaglandin analogues with electron-donating alkoxy substituent in position 3′ of the aromatic fragment in the α-chain under similar conditions hydrolyze with the formation of formyl derivatives that spontaneously cyclize to produce 2,3,4,9-tetrahydro-1H-cyclopenta[b]naphthalene-1-ones.Показано, что формильные предшественники 3,7-интерфениленовых 11-дезоксипростаноидов, образующиеся при кислотном гидролизе соответствующих ацеталей, в кислой среде могут претерпевать изомеризацию (диспропорционирование) с образованием 2-(арилалкил)-3-(гидроксиметил)циклопент-2-ен-1-онов – синтонов для простаноидов и фитопростанов серии В. При наличии же электронодонорного алкоксильного заместителя в положении 3′ ароматического фрагмента α-цепи ацетальных предшественников 3,7-интерфениленовых 11-дезоксианалогов простагландинов образующиеся на их основе формилпроизводные в аналогичных условиях спонтанно циклизуются с образованием 2,3,4,9-тетрагидро-1Н-циклопента[b]нафтален-1-онов

Противотуберкулезная активность Ривароксабана in silico и in vitro

The activity of Rivaroxoban of oxazolidinone series against Mycobacterium terrae was investigated in silico and in vitro. In silico studies have shown a high binding affinity of Rivaroxaban to β-ketoacyl[ACP]synthase I that plays a key role in the biosynthesis of mycolic acids, being the components of the mycobacterial cell wall. In the molecular docking study, two main binding sites of Rivaroxaban with protein were predicted and evaluated: the minimum binding energies were found for the both sites with the values of –10.26 kcal/mol and –8.99 kcal/mol. A solution of Rivaroxaban (200 μg/ml) has been shown to inhibit the growth of a Mycobacterium terrae culture. The data obtained open up the prospect of developing new effective anti-tuberculosis drugs of oxazolidinone series.Впервые была исследована in silico и in vitro активность Ривароксабана как представителя оксазолидинонов по отношению к Mycobacterium terrae. В исследованиях in silico показана высокая аффинность Ривароксабана к β-кетоацил[АСР]синтазе I, которая участвует в биосинтезе миколовых кислот, являющихся компонентами клеточной стенки микобактерий. При помощи методов молекулярного докинга изучены два основных центра связывания Ривароксабана с протеином: минимальные энергии связывания –10,26 ккал/моль и –8,99 ккал/моль. Было показано, что раствор Ривароксабана (200 мкг/мл) угнетает рост культуры Mycobacterium terrae. Полученные данные открывают перспективу разработки новых эффективных противотуберкулезных лекарственных средств группы оксазолидинонов

Афіннасць Рывараксабану in silico да β-кетаацыл[АСР]сінтазы І: пошук новага фармакафора

Даследавана in silico актыўнасць Рывараксабану як прадстаўніка аксазалідзінонаў у дачыненні да β-кетаацыл[АСР]сінтазы І. Пры дапамозе метадаў малекулярнага докінгу вызначаныя цэнтры звязвання Рывараксабану з пратэінам. Для цэнтра, які забяспечвае найбольшую афіннасць Рывараксабану з пратэінам, былі прааналізаваны 4 кластары, якія характарызуюцца лікам прабегаў больш за 15. Выяўлена, што канкрэтная пазіцыя ліганда ў межах гэтых кластараў можа мяняцца падчас рэалізацыі механізму, які забяспечвае фізіялагічны водгук. Пры гэтым нязначныя змены характарыстык асяроддзя могуць прывесці да пераходу ад энергетычна дамінантнай пазіцыі (Езв = –10,26 ккал/моль; з пераважна гідрафобным характарам ўзаемадзеянняў) да іншай пазіцыі (Езв. = –8,88 ккал/моль) з пераважна гідрафільным характарам ўзаемадзеянняў. Такі дынамічны пераход можа спрычыняць фізіялагічны водгук. Вынікі даследавання з вялікай ступенню верагоднасці пацвярджаюць рэалізацыю адмысловага механізму антымікабактэрыяльнага дзеяння Рывараксабану праз інгібаванне сінтэзу міколавых кіслот.The activity of Rivaroxaban as a representative of oxazolidinone series in relation to β-ketoacyl[ACP]synthase I has been studied in silico. Using the molecular docking methods, the binding sites of Rivaroxaban with protein have been identified. For the site providing the highest affinity of Rivaroxaban with protein (-10.26 kcal/mol), 4 clusters characterized by a number of runs greater than 15 have been analyzed. It was found that the specific position of the ligand within these clusters can be changed via mechanism providing a physiological response. Slight changes in the characteristics of the environment can lead to a transition from an energetically dominant position (BE = –10.26 kcal/mol) with predominantly hydrophobic interactions to another position (BE = –8.88 kcal/mol) with predominantly hydrophilic interactions. Dynamic transition discussed may cause a physiological response. The results of the study with a high degree of probability confirm the implementation of a specific mechanism of antimycobacterial action of Rivaroxaban through inhibition of the mycolate biosynthesis.Даследавана in silico актыўнасць Рывараксабану як прадстаўніка аксазалідзінонаў у дачыненні да β-кетаацыл[АСР]сінтазы І. Пры дапамозе метадаў малекулярнага докінгу вызначаныя цэнтры звязвання Рывараксабану з пратэінам. Для цэнтра, які забяспечвае найбольшую афіннасць Рывараксабану з пратэінам, былі прааналізаваны 4 кластары, якія характарызуюцца лікам прабегаў больш за 15. Выяўлена, што канкрэтная пазіцыя ліганда ў межах гэтых кластараў можа мяняцца падчас рэалізацыі механізму, які забяспечвае фізіялагічны водгук. Пры гэтым нязначныя змены характарыстык асяроддзя могуць прывесці да пераходу ад энергетычна дамінантнай пазіцыі (Езв = –10,26 ккал/моль; з пераважна гідрафобным характарам ўзаемадзеянняў) да іншай пазіцыі (Езв. = –8,88 ккал/моль) з пераважна гідрафільным характарам ўзаемадзеянняў. Такі дынамічны пераход можа спрычыняць фізіялагічны водгук. Вынікі даследавання з вялікай ступенню верагоднасці пацвярджаюць рэалізацыю адмысловага механізму антымікабактэрыяльнага дзеяння Рывараксабану праз інгібаванне сінтэзу міколавых кіслот

Синтез этоксииминопроизводных 2-ацилциклогексан-1,3-дионов с фталимидным заместителем в ацильной цепи

A number of 2-acylcyclohexane-1,3-diones with phthalimidoyl substituent in the side chain have been synthesized through acylation of 5-mesitylcyclohexane-1,3-dione and dimedone by the terminal phthalimidoyl substituted acetic, propionic and butyric acid chlorides. Depending on the length of the acyl chain, these р-triketones in the reaction with ethoxy-amine formed ethoxyimino derivatives both at acyl carbonyl group and at ring oxo group.Ацилированием 5-мезитилциклогексан-1,3-диона и димедона хлорангидридами фталимидоуксусной, Р-фталимидопропионовой и у-фталимидомасляной кислот синтезированы соответствующие циклогексано-вые Р-трикетоны, которые в зависимости от длины ацильной цепи при реакции с этилоксиамином образовывали производные как по ацильной кетогруппе, так и карбонильной группе цикла

Реакция фталимидсодержащих 2-ацилциклогексан-1,3-дионовс бифункциональными нуклеофилами

A number of new tetrahydrobenzoisoxazole or tetrahydroindazole substituted isoindolindiones has been synthesized by the reaction of cyclohexane β-triketones containing phthalimidoyl group in an acyl chain, with hydroxylamine, hydrazine and phenylhydrazine.Взаимодействием циклогексановых β-трикетонов, содержащих фталимидный заместитель в ацильной цепи, с гидроксиламином, гидразином и фенилгидразином получен ряд новых изоиндолиндионовых производных, содержащих тетрагидробензизоксазольный или тетрагидроиндазолоновый заместитель

Синтоны для новых 11-дезокси-3-окса-3,7-интер-м-фениленовых аналогов простагландинов

A synthetic scheme for obtaining cyclopentenone synthons for metabolically stable 11-deoxy-3-oxa-3,7-inter-m-phenylene prostaglandin analogues has been developed. The key step of the scheme is the Knoevenagel condensation of cyclopentane-1,3-dione with the readily available 3-(formylphenoxy)acetic acid methyl ester in the presence of Hantzsh ester.Разработана схема синтеза циклопентеноновых синтонов для метаболически стабильных 11-де з-окси-3-окса-3,7-интер-м-фениленовых аналогов простагландинов. Ключевой стадией схемы является конденсация циклопентан-1,3-диона с легко доступным метиловым эфиром 3-(формилфенокси)уксусной кислоты по Кневенагелю в присутствии эфира Ганча

НИТРИЛОКСИДНЫЙ ПОДХОД К СИНТЕЗУ ПРОИЗВОДНЫХ ТЕТРАГИДРОБЕНЗИЗОКСАЗОЛОВ И ТЕТРАГИДРОИНДАЗОЛОВ С ДОПОЛНИТЕЛЬНЫМ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ ФАРМАКОФОРНЫМ ФРАГМЕНТОМ

Nitrile oxide approach to the synthesis of tetrahydrobenzisoxazole and tetrahydroindazole derivatives with additional isoxazole (isoxazoline) pharmacophoric moiety is developed. Bis heterocyclic derivatives obtained and related compounds are of interest as new compounds possessing potent anticancer, anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial activity.Разработан нитрилоксидный подход к синтезу производных тетрагидробензизоксазолов и тетрагидроиндазолов, содержащих в структуре молекулы дополнительный изоксазольный (изоксазолиновый) фармакофорный фрагмент. Полученные бис-гетероциклические производные и родственные им соединения представляют интерес в качестве веществ с потенциальной противоопухолевой, противовоспалительной, анальгетической и противомикробной активностью

СИНТЕЗ КОНЪЮГАТОВ ПЕНТАЦИКЛИЧЕСКИХ ТРИТЕРПЕНОВЫХ КИСЛОТ РЯДА ЛУПАНА С ПРОИЗВОДНЫМИ 6,7-ДИГИДРО-1Н-ИНДАЗОЛ-4(5Н)-ОНОВ

Approaches to a synthesis of new conjugates of betulonic and betulinic acids with 6,7-dihydro-1H-indazol-4(5H)-one derivatives had been developed and realized. Conjugate of betulonic acid was obtained via the acylation of 1-aryl-3-perfluoroalkyl-6,7-dihydro-1H indazol-4(5H)-one oxime with betulonic chloride. The synthesis of conjugate of betulinic acid was accomplished via the acylation of 7-amino-1-aryl-3-perfluoroalkyl-6,7-dihydro-1H indazol-4(5H)-one with 3-O-(2-chloro-2-oxoacetyl)betulinic chloride.Разработаны и реализованы подходы к синтезу конъюгатов бетулоновой и бетулиновой кислот с производными 6,7-дигидро-1Н-индазол-4(5Н)-онов. Конъюгат бетулоновой кислоты получен ацилированием оксима 1-арил-3-(перфторалкил)-6,7-дигидро-1H-индазол-4(5H)-она хлорангидридом бетулоновой кислоты. Cинтез конъюгата бетулиновой кислоты осуществлен путем ацилирования 7-амино-3-перфторалкил-1-арил-6,7-дигидро-1H-индазол-4(5H)-она хлорангидридом 3-О-(2-хлоро-2-оксоацетил)бетулиновой кислоты

СИНТЕЗ ПРОИЗВОДНЫХ 5-АМИНОЛЕВУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ С ЦИКЛОГЕКСАНОВЫМИ β-ДИ- И β-ТРИКЕТОНАМИ

A number of new methods for modification of carboxyl, carbonyl, amino groups of 5-aminolevulinic acid using β-di-and β-tricarbonil cyclohexane compounds, aimed to increase their lipophilicity, have been proposed. The obtained compounds are perspective as substanses for research in the field of photodynamic diagnostics and therapy of cancer.Предложен ряд новых методов модификации карбоксильной, карбонильной и аминогруппы 5-аминолевулиновой кислоты с использованием β-ди- и β трикарбонильных соединений циклогексанового ряда с целью повышения ее липофильных свойств. Полученные соединения перспективны для исследования в области фотодинамической диагностики и терапии раковых заболеваний

СИНТЕЗ 2-АЦИЛЦИКЛОПЕНТАН-1,3-ДИОНОВ С НАСЫЩЕННОЙ С9–С22 АЦИЛЬНОЙ ЦЕПЬЮ

The synthesis of new 2-acylcyclopentane-1,3-diones with a saturated С9–С12 acyl chain was described. The compounds were synthesized by the O-acylation of cyclopentane-1,3-dione with appropriate acyl chlorides in the presence of pyridine in chloroform, followed by the O–C- isomerization of the prepared enol acylates under the action of acetone cyanohydrin in acetonitrile in the presence of triethylamine.Описан синтез новых 2-ацилциклопентан-1,3-дионов с насыщенной С9–С12 ацильной цепью О- ацилированием циклопентан-1,3-диона хлорангидридами соответствующих карбоновых кислот в присутствии пиридина в хлороформе c последующей О–С-изомеризацией образующихся енолацилатов под действием ацетонциангидрина в среде ацетонитрила в присутствии триэтиламина