Magnetic resonance imaging of resting cerebral oxygen metabolism : applications in Alzheimer’s disease

The BOLD contrast employed in functional MRI studies is an ambiguous signal composed of changes in blood flow, blood volume and oxidative metabolism. In situations where the vasculature and metabolism may have been affected, such as in aging and in certain diseases, the dissociation of the more physiologically-specific components from the BOLD signal becomes crucial. The latest generation of calibrated functional MRI methods allows the estimation of both resting blood flow and absolute oxygen metabolism. The work presented here is based on one such proof-of-concept approach, dubbed QUO2, whereby taking into account, within a generalized model, both arbitrary changes in blood flow and blood O2 content during a combination of hypercapnia and hyperoxia breathing manipulations, yields voxel-wise estimates of resting oxygen extraction fraction and oxidative metabolism. In the first part of this thesis, the QUO2 acquisition protocol and data analysis were revisited in order to enhance the temporal stability of individual blood flow and BOLD responses, consequently improving reliability of the model-derived estimates. Thereafter, an assessment of the within and between-subject variability of the optimized QUO2 measurements was performed on a group of healthy volunteers. In parallel, an analysis was performed of the sensitivity of the model to different sources of random and systematic errors, respectively due to errors in measurements and choice of assumed parameters values. Moreover, the various impacts of the oxygen concentration administered during the hyperoxia manipulation were evaluated through a simulation and experimentally, indicating that a mild hyperoxia was beneficial. Finally, the influence of Alzheimer’s disease in vascular and metabolic changes was explored for the first time by applying the QUO2 approach in a cohort of probable Alzheimer’s disease patients and age-matched control group. Voxel-wise and region-wise differences in resting blood flow, oxygen extraction fraction, oxidative metabolism, transverse relaxation rate constant R2* and R2* changes during hypercapnia were identified. A series of limitations along with recommended solutions was given with regards to the delayed transit time, the susceptibility artifacts and the challenge of performing a hypercapnia manipulation in cohorts of elderly and Alzheimer’s patients.Le contraste BOLD employé dans les études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) provient d’une combinaison ambigüe de changements du flux sanguin cérébral, du volume sanguin ainsi que du métabolisme oxydatif. Dans un contexte où les fonctions vasculaires ou métaboliques du cerveau ont pu être affectées, tel qu’avec l’âge ou certaines maladies, il est crucial d’effectuer une décomposition du signal BOLD en composantes physiologiquement plus spécifiques. La dernière génération de méthodes d’IRMf calibrée permet d’estimer à la fois le flux sanguin cérébral et le métabolisme oxydatif au repos. Le présent travail est basé sur une telle technique, appelée QUantitative O2 (QUO2), qui, via un model généralisé, prend en considération les changements du flux sanguin ainsi que ceux en concentrations sanguine d’O2 durant des périodes d’hypercapnie et d’hyperoxie, afin d’estimer, à chaque voxel, la fraction d’extraction d’oxygène et le métabolisme oxydatif au repos. Dans la première partie de cette thèse, le protocole d’acquisition ainsi que la stratégie d’analyse de l’approche QUO2 ont été revus afin d’améliorer la stabilité temporelle des réponses BOLD et du flux sanguin, conséquemment, afin d’accroître la fiabilité des paramètres estimés. Par la suite, une évaluation de la variabilité intra- et inter-sujet des différentes mesures QUO2 a été effectuée auprès d’un groupe de participants sains. En parallèle, une analyse de la sensibilité du model à différentes sources d’erreurs aléatoires (issues des mesures acquises) et systématiques (dues aux assomptions du model) a été réalisée. De plus, les impacts du niveau d’oxygène administré durant les périodes d’hyperoxie ont été évalués via une simulation puis expérimentalement, indiquant qu’une hyperoxie moyenne était bénéfique. Finalement, l’influence de la maladie d’Alzheimer sur les changements vasculaires et métaboliques a été explorée pour la première fois en appliquant le protocole QUO2 à une cohorte de patients Alzheimer et à un groupe témoin du même âge. Des différences en terme de flux sanguin, fraction d’oxygène extraite, métabolisme oxydatif, et taux de relaxation transverse R2* au repos comme en réponse à l’hypercapnie, ont été identifiées au niveau du voxel, ainsi qu’au niveau de régions cérébrales vulnérables à la maladie d’Alzheimer. Une liste de limitations accompagnées de recommandations a été dressée en ce qui a trait au temps de transit différé, aux artéfacts de susceptibilité magnétique, de même qu’au défi que représente l’hypercapnie chez les personnes âgées ou atteintes de la maladie d’Alzheimer

Apprentissage de représentations sur-complètes par entraînement d’auto-encodeurs

Les avancés dans le domaine de l’intelligence artificielle, permettent à des systèmes informatiques de résoudre des tâches de plus en plus complexes liées par exemple à la vision, à la compréhension de signaux sonores ou au traitement de la langue. Parmi les modèles existants, on retrouve les Réseaux de Neurones Artificiels (RNA), dont la popularité a fait un grand bond en avant avec la découverte de Hinton et al. [22], soit l’utilisation de Machines de Boltzmann Restreintes (RBM) pour un pré-entraînement non-supervisé couche après couche, facilitant grandement l’entraînement supervisé du réseau à plusieurs couches cachées (DBN), entraînement qui s’avérait jusqu’alors très difficile à réussir. Depuis cette découverte, des chercheurs ont étudié l’efficacité de nouvelles stratégies de pré-entraînement, telles que l’empilement d’auto-encodeurs traditionnels(SAE) [5, 38], et l’empilement d’auto-encodeur débruiteur (SDAE) [44]. C’est dans ce contexte qu’a débuté la présente étude. Après un bref passage en revue des notions de base du domaine de l’apprentissage machine et des méthodes de pré-entraînement employées jusqu’à présent avec les modules RBM, AE et DAE, nous avons approfondi notre compréhension du pré-entraînement de type SDAE, exploré ses différentes propriétés et étudié des variantes de SDAE comme stratégie d’initialisation d’architecture profonde. Nous avons ainsi pu, entre autres choses, mettre en lumière l’influence du niveau de bruit, du nombre de couches et du nombre d’unités cachées sur l’erreur de généralisation du SDAE. Nous avons constaté une amélioration de la performance sur la tâche supervisée avec l’utilisation des bruits poivre et sel (PS) et gaussien (GS), bruits s’avérant mieux justifiés que celui utilisé jusqu’à présent, soit le masque à zéro (MN). De plus, nous avons démontré que la performance profitait d’une emphase imposée sur la reconstruction des données corrompues durant l’entraînement des différents DAE. Nos travaux ont aussi permis de révéler que le DAE était en mesure d’apprendre, sur des images naturelles, des filtres semblables à ceux retrouvés dans les cellules V1 du cortex visuel, soit des filtres détecteurs de bordures. Nous aurons par ailleurs pu montrer que les représentations apprises du SDAE, composées des caractéristiques ainsi extraites, s’avéraient fort utiles à l’apprentissage d’une machine à vecteurs de support (SVM) linéaire ou à noyau gaussien, améliorant grandement sa performance de généralisation. Aussi, nous aurons observé que similairement au DBN, et contrairement au SAE, le SDAE possédait une bonne capacité en tant que modèle générateur. Nous avons également ouvert la porte à de nouvelles stratégies de pré-entraînement et découvert le potentiel de l’une d’entre elles, soit l’empilement d’auto-encodeurs rebruiteurs (SRAE).Progress in the machine learning domain allows computational system to address more and more complex tasks associated with vision, audio signal or natural language processing. Among the existing models, we find the Artificial Neural Network (ANN), whose popularity increased suddenly with the recent breakthrough of Hinton et al. [22], that consists in using Restricted Boltzmann Machines (RBM) for performing an unsupervised, layer by layer, pre-training initialization, of a Deep Belief Network (DBN), which enables the subsequent successful supervised training of such architecture. Since this discovery, researchers studied the efficiency of other similar pre-training strategies such as the stacking of traditional auto-encoder (SAE) [5, 38] and the stacking of denoising auto-encoder (SDAE) [44]. This is the context in which the present study started. After a brief introduction of the basic machine learning principles and of the pre-training methods used until now with RBM, AE and DAE modules, we performed a series of experiments to deepen our understanding of pre-training with SDAE, explored its different proprieties and explored variations on the DAE algorithm as alternative strategies to initialize deep networks. We evaluated the sensitivity to the noise level, and influence of number of layers and number of hidden units on the generalization error obtained with SDAE. We experimented with other noise types and saw improved performance on the supervised task with the use of pepper and salt noise (PS) or gaussian noise (GS), noise types that are more justified then the one used until now which is masking noise (MN). Moreover, modifying the algorithm by imposing an emphasis on the corrupted components reconstruction during the unsupervised training of each different DAE showed encouraging performance improvements. Our work also allowed to reveal that DAE was capable of learning, on naturals images, filters similar to those found in V1 cells of the visual cortex, that are in essence edges detectors. In addition, we were able to verify that the learned representations of SDAE, are very good characteristics to be fed to a linear or gaussian support vector machine (SVM), considerably enhancing its generalization performance. Also, we observed that, alike DBN, and unlike SAE, the SDAE had the potential to be used as a good generative model. As well, we opened the door to novel pre-training strategies and discovered the potential of one of them : the stacking of renoising auto-encoders (SRAE)

A simple breathing circuit allowing precise control of inspiratory gases for experimental respiratory manipulations

BACKGROUND: Respiratory manipulations modulating blood flow and oxygenation levels have become an important component of modern functional MRI applications. Manipulations often consist of temporarily switching inspired fractions of CO(2) and O(2); and have typically been performed using simple oxygen masks intended for applications in respiratory therapy. However, precise control of inspired gas composition is difficult using this type of mask due to entrainment of room air and resultant dilution of inspired gases. We aimed at developing a gas delivery apparatus allowing improved control over the fractional concentration of inspired gases, to be used in brain fMRI studies. FINDINGS: The breathing circuit we have conceived allowed well controlled step changes in FiO(2) and FiCO(2), at moderate flow rates achievable on standard clinical flow regulators. In a two run test inside the scanner we demonstrate that tightly controlled simple gas switching manipulations can afford good intra-subject reproducibility of induced hyperoxia/hypercapnia responses. Although our approach requires a non-vented mask fitting closely to the subject’s face, the circuit ensures a continuous supply of breathable air even if the supply of medical gases is interrupted, and is easily removable in case of an emergency. The apparatus we propose is also compact and MRI compatible, allowing subject placement in confined spaces such as an MRI scanner for brain examinations. CONCLUSIONS: We have reported a new approach for the controlled administration of medical gases, and describe an implementation of the breathing circuit that is MRI compatible and uses commercially available parts. The resultant apparatus allows simple, safe and precise manipulations of FiO(2) and FiCO(2)

Évaluation et expérimentation de logiciels libres pour la petite et moyenne entreprise

Les logiciels libres, ou Open Source Software, ont connu un très grand succès au cours des dernières années. Les logiciels libres offrent plusieurs avantages à leurs utilisateurs: des coûts plus bas, davantage de flexibilité dans la conduite de leur stratégie informatique ainsi que la réduction de certains risques, tel que la disparition de l’éditeur d’un logiciel. Récemment, plusieurs logiciels d’affaires sont apparus sous licence libre: parmi ceux-ci, certains progiciels de gestion intégrée (PGI, ou ERP) se démarquent, dont Compiere, avec des centaines de milliers de références sur Google et un nombre total de plus de 700 000 téléchargements. Il est raisonnable de croire que les logiciels d’affaires libres offrent aux PME canadiennes l'opportunité de bénéficier des avantages des technologies de l'information à moindre coût. Nous soutenons que l’accès au gain d’efficience promis par ces logiciels à moindre coût pourrait augmenter la compétitivité des entreprises canadiennes. Ce projet est une première étape en vue de vérifier cette hypothèse. Son but est d’identifier les meilleurs logiciels d’affaires libres et d’en faire une évaluation sommaire. Pour mieux nous préparer à la recherche des meilleurs candidats, nous avons d’abord fait la revue des différentes méthodologies de sélection de logiciels, autant dans le domaine du propriétaire que du libre. Par la suite, nous avons établi la liste des différents types de logiciels d’affaires, en prenant comme toile de fond les principes de la réingénierie des processus. Finalement, nous avons appliqué une série de cribles dans le but d'identifier une dizaine de logiciels libres matures. De tous les candidats potentiels, trois ont été retenus pour une évaluation ergonomique et fonctionnelle sommaire. Compiere : présenté comme un ERP, Compiere permet d’automatiser les processus d’achat, de vente, de gestion d’inventaire et les opérations comptables. Il est programmé en Java et son installation est facile. L’évaluation ergonomique s’est avérée satisfaisante. L’offre de services professionnels est déjà importante. L’enthousiasme de la communauté semble donc justifié. ERP5 : choisi parmi les finalistes pour son caractère unique. C’est le seul logiciel de gestion de production. Cependant, il s’est avéré impossible à installer. Il fut aussi impossible d’obtenir du support technique. Pour ces raisons, nous ne recommandons pas ce logiciel pour un site pilote. SQL-Ledger : Essentiellement un logiciel de comptabilité, son installation s’est avérée très facile. Ce logiciel est aussi bien supporté par sa communauté. Cependant, le processus d’évaluation a révélé des déficiences ergonomiques importantes. Nous ne pouvons donc recommander ce logiciel. En conclusion, Compiere se démarque clairement parmi les logiciels d’affaires libres. C’est un logiciel mature qui offre à faible coût des fonctions requises par un très grand nombre de PME. Cette étude n’est pas suffisante pour recommander formellement ces logiciels aux entreprises canadiennes. Une étude plus approfondie, tel un projet pilote en entreprise, sera nécessaire. Nous recommandons que Compiere soit choisi pour ces projets pilotes.

Identification of a GTP-bound Rho specific scFv molecular sensor by phage display selection

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>The Rho GTPases A, B and C proteins, members of the Rho family whose activity is regulated by GDP/GTP cycling, function in many cellular pathways controlling proliferation and have recently been implicated in tumorigenesis. Although overexpression of Rho GTPases has been correlated with tumorigenesis, only their GTP-bound forms are able to activate the signalling pathways implicated in tumorigenesis. Thus, the focus of much recent research has been to identify biological tools capable of quantifying the level of cellular GTP-bound Rho, or determining the subcellular location of activation. However useful, these tools used to study the mechanism of Rho activation still have limitations. The aim of the present work was to employ phage display to identify a conformationally-specific single chain fragment variable (scFv) that recognizes the active, GTP-bound, form of Rho GTPases and is able to discriminate it from the inactive, GDP-bound, Rho in endogenous settings.</p> <p>Results</p> <p>After five rounds of phage selection using a constitutively activated mutant of RhoB (RhoBQ63L), three scFvs (A8, C1 and D11) were selected for subsequent analysis. Further biochemical characterization was pursued for the single clone, C1, exhibiting an scFv structure. C1 was selective for the GTP-bound form of RhoA, RhoB, as well as RhoC, and failed to recognize GTP-loaded Rac1 or Cdc42, two other members of the Rho family. To enhance its production, soluble C1 was expressed in fusion with the N-terminal domain of phage protein pIII (scFv C1-N1N2), it appeared specifically associated with GTP-loaded recombinant RhoA and RhoB via immunoprecipitation, and endogenous activated Rho in HeLa cells as determined by immunofluorescence.</p> <p>Conclusion</p> <p>We identified an antibody, C1-N1N2, specific for the GTP-bound form of RhoB from a phage library, and confirmed its specificity towards GTP-bound RhoA and RhoC, as well as RhoB. The success of C1-N1N2 in discriminating activated Rho in immunofluorescence studies implies that this new tool, in collaboration with currently used RhoA and B antibodies, has the potential to analyze Rho activation in cell function and tumor development.</p

A pilot study to quantify hepatic perfusion using pseudo-continuous arterial spin labeling in MRI

Congrès sous l’égide de la Société Française de Génie Biologique et Médical (SFGBM)National audienceThis study aimed at optimizing a pseudo-Continuous Arterial Spin Labeling (pCASL) approach to quantify hepatic perfusion in MRI. Six volunteers were examined using a 3T Siemens scanner, pCASL sequences with 4 and 20 repetitions were acquired in a plane orthogonal to portal vein with a post label delay (PLD) of 600 ms. For two subjects, four additional PLD (varying from 1000 to 1600 ms) were tested. Data were processed using specific software, which computes parametric maps of hepatic perfusion (HP). Global results show a more robust HP estimation when using 20 repetitions. The five PLD values provided hepatic perfusion weighted differently by the hepatic artery and the portal vein blood flows. This strategy could be used to estimate separately these two components

Obesity Impact on the Attentional Cost for Controlling Posture

International audienceBACKGROUND: This study investigated the effects of obesity on attentional resources allocated to postural control in seating and unipedal standing. METHODS: Ten non obese adults (BMI = 22.4±1.3, age = 42.4±15.1) and 10 obese adult patients (BMI = 35.2±2.8, age = 46.2±19.6) maintained postural stability on a force platform in two postural tasks (seated and unipedal). The two postural tasks were performed (1) alone and (2) in a dual-task paradigm in combination with an auditory reaction time task (RT). Performing the RT task together with the postural one was supposed to require some attentional resources that allowed estimating the attentional cost of postural control. 4 trials were performed in each condition for a total of 16 trials. FINDINGS: (1) Whereas seated non obese and obese patients exhibited similar centre of foot pressure oscillations (CoP), in the unipedal stance only obese patients strongly increased their CoP sway in comparison to controls. (2) Whatever the postural task, the additional RT task did not affect postural stability. (3) Seated, RT did not differ between the two groups. (4) RT strongly increased between the two postural conditions in the obese patients only, suggesting that body schema and the use of internal models was altered with obesity. INTERPRETATION: Obese patients needed more attentional resources to control postural stability during unipedal stance than non obese participants. This was not the case in a more simple posture such as seating. To reduce the risk of fall as indicated by the critical values of CoP displacement, obese patients must dedicate a strong large part of their attentional resources to postural control, to the detriment of non-postural events. Obese patients were not able to easily perform multitasking as healthy adults do, reflecting weakened psycho-motor abilities