Neutralité du problème de coloration de graphe

National audienceLe problème de coloration de graphe (GCP) est un problème d'optimisation combinatoire très étudié dans la littérature. En effet, de nombreux problèmes réels, comme l'allocation de fréquences dans les télécommunications, sont modélisés et résolus via la coloration de graphe. Nous nous intéressons, ici, pour un nombre de couleurs donné k, à minimiser le nombre d'arêtes dont les extrémités sont identiquement coloriées. Ce nombre correspond au nombre de conflits dans la solution. De nombreuses observations font mention de la présence de solutions de même qualité, avec un nombre identique de conflits. Lorsque deux solutions voisines, en terme d'opérateur de voisinage, ont la même qualité, on parle de neutralité. Les recherches locales se déplaçant entre les solutions voisines, cette neutralité représente alors une frontière difficile à franchir. Plusieurs questions se posent alors quant à la quantité de ces solutions de même qualité et à la manière de tirer bénéfice de cette neutralité au cours de la résolution du problème. Dans cette étude, nous commencerons par quantifier et caractériser la neutralité de certaines instances difficiles de la littérature. Puis, nous montrerons que cette neutralité peut être exploitée par le processus de recherche

AMH: une plate-forme pour le design et le contrôle automatique de métaheuristiques multi-objectif

International audienceLes métaheuristiques et plus généralement les algorithmes d'approximation possèdent de nombreux paramètres et stratégies pour pouvoir s'adapter à une large gamme de problèmes d'optimisation. Une phase préliminaire de configuration automatique est de plus en plus fréquemment effectuée pour déterminer les valeurs des paramètres les plus prometteuses afin d'optimiser les performances de l'algorithme sur un problème donné.En revanche, la modification de l'algorithme pendant son exécution via la modification de son paramétrage et des stratégies utilisées permettant théoriquement d'optimiser de manière beaucoup plus significative les performances de l'algorithme est moins utilisée car beaucoup plus complexe.On parle alors d'algorithmes adaptatifs, et de contrôle de paramètres.Ces problématiques sont importantes dans le domaine de l'optimisation multi-critère.Dans ce travail, nous proposons une structure généralisée des recherches locales multi-objectif exprimant de nombreux paramètres et stratégies.Cette structure est intégrée dans une nouvelle plate-forme spécifiquement dédiée au design de métaheuristiques, ayant pour but d'une part de faciliter la construction automatique d'algorithmes via un paramétrage donné, et d'autre part de permettre l'ajout de mécanismes de contrôle adaptatifs généraux

AMH: a new Framework to Design Adaptive Metaheuristics

International audienceMetaheuristics should be configured to perform well on a given problem. Their configuration is either made off-line by automatic algorithm configuration tools or on-line with control mechanisms to adapt their behaviour. The former requires a flexible structure that may be modified during the execution. Therefore, the implementation of such a structure is not straightforward to enable modifications of optimisation strategies and not of parameter values only. In this work, we present AMH, a framework dedicated to the design of configurable metaheuristics. This framework is based on controlling the execution flow of metaheuristics to enable the implementation of flexible structures

Neutralité du problème de coloration de graphe

National audienceLe problème de coloration de graphe (GCP) est un problème d'optimisation combinatoire très étudié dans la littérature. En effet, de nombreux problèmes réels, comme l'allocation de fréquences dans les télécommunications, sont modélisés et résolus via la coloration de graphe. Nous nous intéressons, ici, pour un nombre de couleurs donné k, à minimiser le nombre d'arêtes dont les extrémités sont identiquement coloriées. Ce nombre correspond au nombre de conflits dans la solution. De nombreuses observations font mention de la présence de solutions de même qualité, avec un nombre identique de conflits. Lorsque deux solutions voisines, en terme d'opérateur de voisinage, ont la même qualité, on parle de neutralité. Les recherches locales se déplaçant entre les solutions voisines, cette neutralité représente alors une frontière difficile à franchir. Plusieurs questions se posent alors quant à la quantité de ces solutions de même qualité et à la manière de tirer bénéfice de cette neutralité au cours de la résolution du problème. Dans cette étude, nous commencerons par quantifier et caractériser la neutralité de certaines instances difficiles de la littérature. Puis, nous montrerons que cette neutralité peut être exploitée par le processus de recherche

Automatically Configuring Multi-objective Local Search Using Multi-objective Optimisation

International audienceAutomatic algorithm configuration (AAC) is becoming an increasingly crucial component in the design of high-performance solvers for many challenging combinatorial optimisation problems. This raises the question how to most effectively leverage AAC in the context of building or optimising multi-objective optimisation algorithms, and specifically , multi-objective local search procedures. Because the performance of multi-objective optimisation algorithms cannot be fully characterised by a single performance indicator, we believe that AAC for multi-objective local search should make use of multi-objective configuration procedures. We test this belief by using MO-ParamILS to automatically configure a highly parametric iterated local search framework for the classical and widely studied bi-objective permutation flowshop problem. To the best of our knowledge, this is the first time a multi-objective optimisation algorithm is automatically configured in a multi-objective fashion, and our results demonstrate that this approach can produce very good results as well as interesting insights into the efficacy of various strategies and components of a flexible multi-objective local search framework

Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome associated with COVID-19: An Emulated Target Trial Analysis.

RATIONALE: Whether COVID patients may benefit from extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) compared with conventional invasive mechanical ventilation (IMV) remains unknown. OBJECTIVES: To estimate the effect of ECMO on 90-Day mortality vs IMV only Methods: Among 4,244 critically ill adult patients with COVID-19 included in a multicenter cohort study, we emulated a target trial comparing the treatment strategies of initiating ECMO vs. no ECMO within 7 days of IMV in patients with severe acute respiratory distress syndrome (PaO2/FiO2 <80 or PaCO2 ≥60 mmHg). We controlled for confounding using a multivariable Cox model based on predefined variables. MAIN RESULTS: 1,235 patients met the full eligibility criteria for the emulated trial, among whom 164 patients initiated ECMO. The ECMO strategy had a higher survival probability at Day-7 from the onset of eligibility criteria (87% vs 83%, risk difference: 4%, 95% CI 0;9%) which decreased during follow-up (survival at Day-90: 63% vs 65%, risk difference: -2%, 95% CI -10;5%). However, ECMO was associated with higher survival when performed in high-volume ECMO centers or in regions where a specific ECMO network organization was set up to handle high demand, and when initiated within the first 4 days of MV and in profoundly hypoxemic patients. CONCLUSIONS: In an emulated trial based on a nationwide COVID-19 cohort, we found differential survival over time of an ECMO compared with a no-ECMO strategy. However, ECMO was consistently associated with better outcomes when performed in high-volume centers and in regions with ECMO capacities specifically organized to handle high demand. This article is open access and distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial No Derivatives License 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Immunogénicite de la mort cellulaire induite par les chimiothérapies anti-cancéreuses

In most cases, cancer occurs in immunocompetent individuals, revealing the potential failure of the immune system to impair tumor development. Trying to restore or to induce an efficient anti-tumoral immune response is part of the main challenges of cancer treatment. In addition to the classical immunotherapeutic compounds, conventionnal cytotoxic treatments can also have some immunostimulatory effects. Among these treatments, the chemotherapeutic agents oxaliplatin and anthracyclins, as well as irradiation, can induce an immunogenic cell death, contributing to the activation of IFNγ-producing CD8 T cells. We show that upon treatment with immunogenic drugs, tumor cells are able to release ATP in the extracellular medium. This ATP can act on dendritic cells through its receptor P2RX7, which is able to activate the inflammasome NLRP3 and the subsequent production of IL-1β. Using models of transplantable tumors in mice we could show that the production of IL-1β induced by immunogenic treatments was mandatory for their efficacy. In addition to being directly involved in Tc1 cells polarization, IL-1β could promote the production of IL-17A by gamma delta T cells which were accumulating in the tumor bed following chemotherapy. We could show that these IL-17 producing gamma delta T cells were involved in treatment efficacy. This work has revealed that extracellular ATP was a crucial endogenous danger signal involved in anti-cancer chemotherapy efficacy. Furthermore, we have shown that conventionnal cytotoxic compounds could transform the smoldering pro-tumoral inflammation into an acute and immunogenic anti-tumoral one. This work may have some clinical implications, especially in the setting of therapeutic protocols involving the combination of conventionnal cytotoxic therapies with selected immunoadjuvants for the treatment of cancer.Le développement d’un cancer chez un individu immunocompétent témoigne del’inefficacité de ses défenses immunitaires naturelles à entraver la progression tumorale. Larestauration ou l’induction de réponses immunitaires anti-tumorales efficaces sont des enjeuxmajeurs des stratégies thérapeutiques actuelles. En plus des immunothérapies classiques,visant à activer le système immunitaire des patients contre leurs tumeurs, les thérapiesconventionnelles, telles que les chimiothérapies et la radiothérapie, peuvent avoir des effetsimmunostimulants, en parallèle de leur effet directement cytotoxique sur les cellulestumorales. Parmi celles-ci, les anthracyclines, l’oxaliplatine et la radiothérapie sontnotamment capables d’induire une mort cellulaire immunogène. L’efficacité thérapeutique deces traitements dépend de l’activation de lymphocytes T (LT) CD8 anti-tumoraux,producteurs d’interféron-gamma (IFN-γ). En utilisant des modèles murins de tumeurstransplantées, nous montrons que le traitement des cellules tumorales par des droguesimmunogènes induit la libération d’adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extracellulaire.Ce signal de danger endogène se lie à son récepteur P2RX7 sur les cellulesdendritiques et permet la formation de l’inflammasome NLRP3/ASC/pro-caspase 1,conduisant à l’activation protéolytique de la caspase 1, qui active la pro-interleukine-1β (pro-IL-1β) en interleukine-1β (IL-1β). L’IL-1β peut directement agir sur les LT CD8 pourfaciliter leur polarisation vers un phénotype de lymphocytes T cytotoxiques de type 1 (Tc1).De plus, le traitement de tumeurs établies par des drogues immunogènes induit uneproduction d’IL-17A (IL-17) dans le lit tumoral, au cours de la première semaine suivant letraitement. Les LT gamma delta (LTγδ) sont les principaux producteurs de cette cytokinedans nos modèles. Ces cellules s’accumulent transitoirement dans la tumeur dès le troisièmejour suivant le traitement et leur taux est parfaitement corrélé à celui des LT CD8 producteursd’IFN-γ tumoraux. Comme l’IFN-γ, l’IL-17 et les LTγδ sont nécessaires à l’efficacitéthérapeutique des drogues immunogènes. L’IL-1β produite par les cellules dendritiquesexposées à des corps apoptotiques immunogènes stimule directement la production d’IL-17par les LTγδ. Ces travaux ont contribué à identifier l’ATP extra-cellulaire comme undéterminant moléculaire de l’immunogénicité des cellules tumorales exposées à certainesthérapies anti-cancéreuses conventionnelles. De plus, nous montrons que les traitementscytotoxiques classiques peuvent moduler l’environnement immunitaire dans le lit tumoral, etcontribuer à remplacer une inflammation chronique et immunosuppressive en uneinflammation aigüe et immunogène. L’étude des interactions entre le système immunitaire etles thérapies anti-cancéreuses conventionnelles est nécessaire pour utiliser ces traitements demanière plus rationnelle, en les combinant par exemple à des immunothérapies plusclassiques

The immunogenicity of cell death induced by anti-cancer chemotherapy

Le développement d’un cancer chez un individu immunocompétent témoigne del’inefficacité de ses défenses immunitaires naturelles à entraver la progression tumorale. Larestauration ou l’induction de réponses immunitaires anti-tumorales efficaces sont des enjeuxmajeurs des stratégies thérapeutiques actuelles. En plus des immunothérapies classiques,visant à activer le système immunitaire des patients contre leurs tumeurs, les thérapiesconventionnelles, telles que les chimiothérapies et la radiothérapie, peuvent avoir des effetsimmunostimulants, en parallèle de leur effet directement cytotoxique sur les cellulestumorales. Parmi celles-ci, les anthracyclines, l’oxaliplatine et la radiothérapie sontnotamment capables d’induire une mort cellulaire immunogène. L’efficacité thérapeutique deces traitements dépend de l’activation de lymphocytes T (LT) CD8 anti-tumoraux,producteurs d’interféron-gamma (IFN-γ). En utilisant des modèles murins de tumeurstransplantées, nous montrons que le traitement des cellules tumorales par des droguesimmunogènes induit la libération d’adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extracellulaire.Ce signal de danger endogène se lie à son récepteur P2RX7 sur les cellulesdendritiques et permet la formation de l’inflammasome NLRP3/ASC/pro-caspase 1,conduisant à l’activation protéolytique de la caspase 1, qui active la pro-interleukine-1β (pro-IL-1β) en interleukine-1β (IL-1β). L’IL-1β peut directement agir sur les LT CD8 pourfaciliter leur polarisation vers un phénotype de lymphocytes T cytotoxiques de type 1 (Tc1).De plus, le traitement de tumeurs établies par des drogues immunogènes induit uneproduction d’IL-17A (IL-17) dans le lit tumoral, au cours de la première semaine suivant letraitement. Les LT gamma delta (LTγδ) sont les principaux producteurs de cette cytokinedans nos modèles. Ces cellules s’accumulent transitoirement dans la tumeur dès le troisièmejour suivant le traitement et leur taux est parfaitement corrélé à celui des LT CD8 producteursd’IFN-γ tumoraux. Comme l’IFN-γ, l’IL-17 et les LTγδ sont nécessaires à l’efficacitéthérapeutique des drogues immunogènes. L’IL-1β produite par les cellules dendritiquesexposées à des corps apoptotiques immunogènes stimule directement la production d’IL-17par les LTγδ. Ces travaux ont contribué à identifier l’ATP extra-cellulaire comme undéterminant moléculaire de l’immunogénicité des cellules tumorales exposées à certainesthérapies anti-cancéreuses conventionnelles. De plus, nous montrons que les traitementscytotoxiques classiques peuvent moduler l’environnement immunitaire dans le lit tumoral, etcontribuer à remplacer une inflammation chronique et immunosuppressive en uneinflammation aigüe et immunogène. L’étude des interactions entre le système immunitaire etles thérapies anti-cancéreuses conventionnelles est nécessaire pour utiliser ces traitements demanière plus rationnelle, en les combinant par exemple à des immunothérapies plusclassiques.In most cases, cancer occurs in immunocompetent individuals, revealing the potential failure of the immune system to impair tumor development. Trying to restore or to induce an efficient anti-tumoral immune response is part of the main challenges of cancer treatment. In addition to the classical immunotherapeutic compounds, conventionnal cytotoxic treatments can also have some immunostimulatory effects. Among these treatments, the chemotherapeutic agents oxaliplatin and anthracyclins, as well as irradiation, can induce an immunogenic cell death, contributing to the activation of IFNγ-producing CD8 T cells. We show that upon treatment with immunogenic drugs, tumor cells are able to release ATP in the extracellular medium. This ATP can act on dendritic cells through its receptor P2RX7, which is able to activate the inflammasome NLRP3 and the subsequent production of IL-1β. Using models of transplantable tumors in mice we could show that the production of IL-1β induced by immunogenic treatments was mandatory for their efficacy. In addition to being directly involved in Tc1 cells polarization, IL-1β could promote the production of IL-17A by gamma delta T cells which were accumulating in the tumor bed following chemotherapy. We could show that these IL-17 producing gamma delta T cells were involved in treatment efficacy. This work has revealed that extracellular ATP was a crucial endogenous danger signal involved in anti-cancer chemotherapy efficacy. Furthermore, we have shown that conventionnal cytotoxic compounds could transform the smoldering pro-tumoral inflammation into an acute and immunogenic anti-tumoral one. This work may have some clinical implications, especially in the setting of therapeutic protocols involving the combination of conventionnal cytotoxic therapies with selected immunoadjuvants for the treatment of cancer

Immunogénicite de la mort cellulaire induite par les chimiothérapies anti-cancéreuses

In most cases, cancer occurs in immunocompetent individuals, revealing the potential failure of the immune system to impair tumor development. Trying to restore or to induce an efficient anti-tumoral immune response is part of the main challenges of cancer treatment. In addition to the classical immunotherapeutic compounds, conventionnal cytotoxic treatments can also have some immunostimulatory effects. Among these treatments, the chemotherapeutic agents oxaliplatin and anthracyclins, as well as irradiation, can induce an immunogenic cell death, contributing to the activation of IFNγ-producing CD8 T cells. We show that upon treatment with immunogenic drugs, tumor cells are able to release ATP in the extracellular medium. This ATP can act on dendritic cells through its receptor P2RX7, which is able to activate the inflammasome NLRP3 and the subsequent production of IL-1β. Using models of transplantable tumors in mice we could show that the production of IL-1β induced by immunogenic treatments was mandatory for their efficacy. In addition to being directly involved in Tc1 cells polarization, IL-1β could promote the production of IL-17A by gamma delta T cells which were accumulating in the tumor bed following chemotherapy. We could show that these IL-17 producing gamma delta T cells were involved in treatment efficacy. This work has revealed that extracellular ATP was a crucial endogenous danger signal involved in anti-cancer chemotherapy efficacy. Furthermore, we have shown that conventionnal cytotoxic compounds could transform the smoldering pro-tumoral inflammation into an acute and immunogenic anti-tumoral one. This work may have some clinical implications, especially in the setting of therapeutic protocols involving the combination of conventionnal cytotoxic therapies with selected immunoadjuvants for the treatment of cancer.Le développement d’un cancer chez un individu immunocompétent témoigne del’inefficacité de ses défenses immunitaires naturelles à entraver la progression tumorale. Larestauration ou l’induction de réponses immunitaires anti-tumorales efficaces sont des enjeuxmajeurs des stratégies thérapeutiques actuelles. En plus des immunothérapies classiques,visant à activer le système immunitaire des patients contre leurs tumeurs, les thérapiesconventionnelles, telles que les chimiothérapies et la radiothérapie, peuvent avoir des effetsimmunostimulants, en parallèle de leur effet directement cytotoxique sur les cellulestumorales. Parmi celles-ci, les anthracyclines, l’oxaliplatine et la radiothérapie sontnotamment capables d’induire une mort cellulaire immunogène. L’efficacité thérapeutique deces traitements dépend de l’activation de lymphocytes T (LT) CD8 anti-tumoraux,producteurs d’interféron-gamma (IFN-γ). En utilisant des modèles murins de tumeurstransplantées, nous montrons que le traitement des cellules tumorales par des droguesimmunogènes induit la libération d’adénosine triphosphate (ATP) dans le milieu extracellulaire.Ce signal de danger endogène se lie à son récepteur P2RX7 sur les cellulesdendritiques et permet la formation de l’inflammasome NLRP3/ASC/pro-caspase 1,conduisant à l’activation protéolytique de la caspase 1, qui active la pro-interleukine-1β (pro-IL-1β) en interleukine-1β (IL-1β). L’IL-1β peut directement agir sur les LT CD8 pourfaciliter leur polarisation vers un phénotype de lymphocytes T cytotoxiques de type 1 (Tc1).De plus, le traitement de tumeurs établies par des drogues immunogènes induit uneproduction d’IL-17A (IL-17) dans le lit tumoral, au cours de la première semaine suivant letraitement. Les LT gamma delta (LTγδ) sont les principaux producteurs de cette cytokinedans nos modèles. Ces cellules s’accumulent transitoirement dans la tumeur dès le troisièmejour suivant le traitement et leur taux est parfaitement corrélé à celui des LT CD8 producteursd’IFN-γ tumoraux. Comme l’IFN-γ, l’IL-17 et les LTγδ sont nécessaires à l’efficacitéthérapeutique des drogues immunogènes. L’IL-1β produite par les cellules dendritiquesexposées à des corps apoptotiques immunogènes stimule directement la production d’IL-17par les LTγδ. Ces travaux ont contribué à identifier l’ATP extra-cellulaire comme undéterminant moléculaire de l’immunogénicité des cellules tumorales exposées à certainesthérapies anti-cancéreuses conventionnelles. De plus, nous montrons que les traitementscytotoxiques classiques peuvent moduler l’environnement immunitaire dans le lit tumoral, etcontribuer à remplacer une inflammation chronique et immunosuppressive en uneinflammation aigüe et immunogène. L’étude des interactions entre le système immunitaire etles thérapies anti-cancéreuses conventionnelles est nécessaire pour utiliser ces traitements demanière plus rationnelle, en les combinant par exemple à des immunothérapies plusclassiques

Streptococcus gallolyticus: Un pathogène opportuniste associé au cancer du côlon

International audienceNo abstract availabl