Перспективы использования лигандов каннабиноидных рецепторов для лечения метаболического синдрома и атеросклероза: анализ экспериментальных и клинических данных

An antagonist of central cannabinoid CB1 receptors rimonabant causes weight loss in patients with obesity and metabolic syndrome, improves blood lipid parameters, increases the adiponectin level, decreases the rate of glucose and glycosylated hemoglobin in patients with diabetes mellitustype-2. However, rimonabant adverse effects include depression, anxiety, nausea, and dizziness which are apparently due to the blockade of central CB1 receptors. In mice with a high-calorie diet, we defined that the blockade of peripheral CB1 receptors prevents obesity, steatosis of the liver, improves lipid and carbohydrate metabolism. Experimental studies suggest that peripheral CB2 receptor agonists have antiatherogenic effect. To validate the expediency of clinical research of CB2 receptor agonists in patients with atherosclerosis the comparative analysis of antiatherogenic properties of cannabinoids should be performed. In addition, experiments are needed on the combination use of cannabinoids with well-known antiatherogenic agents, such as statins.Антагонист центральных каннабиноидных СВ1-рецепторов римонабант вызывает снижение массы тела у пациентов с ожирением и метаболическим синдромом, улучшает липидные показатели крови, увеличивает уровень адипонектина, снижает уровень гликилированного гемоглобина и глюкозы у пациентов с сахарным диабетом 2-типа. Однако римонабант способствует возникновению депрессии, беспокойства, тошноты и головокружения, по-видимому, за счёт блокады центральных СВ1-рецепторов. Установлено, что у мышей, находящихся на высококалорийной диете, блокада периферических СВ1-рецепторов препятствует ожирению, стеатозу печени, улучшает показатели липидного и углеводного обмена. Экспериментальные исследования свидетельствуют, что агонисты периферических СВ2-рецепторов оказывают антиатерогенный эффект. Однако для решения вопроса о целесообразности клинических испытаний агонистов СВ2-рецепторов у пациентов с атеросклерозом необходим сравнительный анализ антиатерогенных свойств каннабиноидов. Кроме того, необходимы эксперименты по совместному применению каннабиноидов и известных антиатерогенных препаратов, например, статинов.

РОЛЬ ДИСЛИПИДЕМИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ СОСУДИСТЫХ КАТАСТРОФ СРЕДИ НАСЕЛЕНИЯ ЗАПОЛЯРЬЯ

Habitation within the polar circle increases cardiovascular mortality rate and particularly increases mortality as a result of coronary events. The main reason of elevation of mortality from these diseases is a dyslipidemia which developed more among alien population residing long time in Far North. Dyslipidemia is less found among aboriginal population of Arctic Circle keeping traditional way of life and respectively it is low rate of mortality from coronary heart disease. The data showed that low rate of dyslipidemia among aboriginal population of North regions depends on fish consumption which is high content of ω3-polyunsaturated fatty acids.Проживание за Полярным кругом повышает вероятность смерти от сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности, увеличивает смертность в результате коронарных катастроф. Основной причиной повышения смертности от этих заболеваний является дислипидемия, которая чаще развивается среди пришлого населения, длительное время проживающего на Крайнем Севере. Среди коренного населения Заполярья, ведущего традиционный образ жизни, реже встречается дислипидемия и, соответственно, ниже смертность от ишемической болезни сердца. Получены данные о том, что низкая распространенность дислипидемии среди коренных жителей северных регионов связана с потреблением рыбы с высоким содержанием ω3-полиненасыщенных жирных кислот

РОЛЬ БРАДИКИНИНА В МЕХАНИЗМЕ ИШЕМИЧЕСКОГО ПРЕКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ СЕРДЦА. ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ БРАДИКИНИНА В КАРДИОХИРУРГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Bradykinin level is increased in myocardium in response to short-term ischemia/reperfusion that is one of the evidences of its trigger role in ischemic preconditioning (IP). Pharmacological induced increase of endogenous bradykinin and kallidin-like peptide levels in myocardium enhances cardiac tolerance to impact of ischemia / reperfusion. Experiments with genetically modified mice indicate that kinins are involved in preconditioning but they are not the only trigger of IP. The B2-receptor blocking abolishes antiarrhythmic, infarct reducing effects of preconditioning, eliminates IP-induced cardiac tolerance to oxidative stress. Exogenous bradykinin mimics inotropic and cardioprotective effects of IP but does not mimic antiarrhythmic effect of preconditioning. The intracoronary or intravenous bradykinin infusion enhances human heart resistance to ischemia/reperfusion. Implementation of the cardioprotective effect of IP is provided by the activation of multiple signaling pathways that involve: B2-receptor, calcitonin gene-related peptide, NO-synthase, guanylyl cyclase, cGMP, protein kinase G, mitochondrial KATP channels, reactive oxygen species, kinases C, ERK and Akt. To increase of the human heart tolerance to ischemia/reperfusion is necessary to develop B2-receptor agonists devoid hypotensive and pro-inflammatory properties. Содержание брадикинина в миокарде увеличивается в ответ на кратковременную ишемию–реперфузию, что является одним из доказательств его триггерной роли в ишемическом прекондиционировании (ИП). Фармакологически индуцированное увеличение в миокарде уровня эндогенного брадикинина и каллидин-подобного пептида повышает устойчивость сердца к действию ишемии–реперфузии. Эксперименты на генетически модифицированных мышах свидетельствуют о том, что кинины участвуют в прекондиционировании, но они не являются единственными эндогенными триггерами ИП. Блокада В2рецепторов устраняет антиаритмический, инфаркт-лимитирующий эффекты прекондиционирования, элиминирует ИП-индуцированную устойчивость сердца к окислительному стрессу. Экзогенный брадикинин имитирует инотропный, антиапоптозный и кардиопротекторный эффект ИП, но не имитирует антиаритмический эффект прекондиционирования. Интракоронарная или внутривенная инфузия брадикинина усиливает толерантность сердца человека к ишемиия–реперфузии. Реализация кардиопротекторного эффекта ИП осуществляется за счет активации нескольких сигнальных путей, в которых задействованы В2-рецептор, ген-кальцитониновый пептид, NO-синтаза, гуанилатциклаза, цГМФ, протеинкиназа G, митохондриальные КАТФ-каналы, активные формы кислорода, киназы С, ERK и Akt. Для повышения устойчивости сердца человека к ишемии–реперфузии необходима разработка агонистов В2-рецепторов, лишенных гипотензивных и провоспалительных свойств.

Роль активных форм кислорода в патогенезе дисфункции адипоцитов при метаболическом синдроме: перспективы фармакологической коррекции

It is established that oxidative stress induces insulin resistance of adipocytes, increases secretion leptin, IL-6, TNF-α by adipocytes. Adiponectin secretion by adipocytes is reduced after the action of reactive oxygen species. Metabolic syndrome contributes to oxidative stress in adipose tissue, on the one hand due to the activation of production of reactive oxygen species by adipocyte NADPH-oxidase, and on the other hand by reducing the antioxidant defense adipocytes. It is found that obesity itself can induce oxidative stress. Chronic stress, glucocorticoids, mineralocorticoids, angiotensin-II, TNF-α play an important role in the pathogenesis of oxidative stress of adipocytes. Metformin remains the cure for the treatment of insulin resistance. The positive results in the treatment of metabolic syndrome by losartan were obtained. Antioxidants and flavonoids exhibit a positive impact on the course of the experimental metabolic syndrome.Установлено, что окислительный стресс вызывает инсулинорезистентность адипоцитов, способствует увеличению секреции адипоцитами лептина, ИЛ-6, ФНО-α. Под действием активных форм кислорода снижается секреция адипоцитами адипонектина. Метаболический синдром способствует окислительному стрессу в жировой ткани с одной стороны – за счет активации продукции активных форм кислорода НАДФН-оксидазой, а с другой – в результате снижения антиоксидантной защиты адипоцитов. Установлено, что ожирение само по себе может вызывать окислительный стресс. В патогенезе окислительного стресса адипоцитов важную роль играет хронический стресс, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, ангиотензин-II, ФНО-α. Средством выбора при лечении инсулинорезистентности остаётся метформин. Получены положительные результаты при лечении метаболического синдрома лозартаном. Антиоксиданты и флавоноиды оказывают положительное влияние на течение экспериментального метаболического синдрома

АДАПТИВНЫЙ ФЕНОМЕН ИШЕМИЧЕСКОГО ПОСТКОНДИЦИОНИРОВАНИЯ СЕРДЦА. ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ

Analysis of experimental data indicates that aging, metabolic syndrome may be serious obstacle against realization of cardioprotective effect of postconditioning. The moderate hypercholesterolemia, postinfarction cardiosclerosis and cardiac hypertrophy do not abolish protective effect of postconditioning in experimental animals. The issue whether diabetes mellitus and arterial hypertension affect an efficacy of postconditioning is a subject of discussion. Clinical investigations testify on cardioprotective impact of postconditioning in patients with acute myocardial infarction and cardiosurgery patients. At the same time, it is remained unclear when after coronary artery occlusion postconditioning exhibits cardioprotective effect. It is remained unknown how do affect aging, diabetes mellitus, metabolic syndrome, arterial hypertension, myocardial hypertrophy, cardiac postinfarction remodeling and efficacy postconditioning in clinical praxis. It is required a further clinical investigations turning the development pharmacological approaches to prophylaxis of reperfusion injury of the heart.Анализ экспериментальных данных свидетельствует о том, что старение и метаболический синдром могут быть серьезными препятствиями для реализации кардиопротекторного эффекта посткондиционирования. Умеренная гиперхолестеринемия, постинфарктный кардиосклероз и гипертрофия сердца не устраняют защитный эффект посткондиционирования у экспериментальных животных. Вопрос о том, влияют ли экспериментальный сахарный диабет и артериальная гипертензия на эффективность посткондиционирования, является предметом дискуссии. Клинические исследования свидетельствуют о кардиопротекторном действии посткондиционирования у больных острым инфарктом миокарда и кардиохирургических пациентов. Вместе с тем, остается неясным, в какие сроки после появления коронарной окклюзии посткондиционирование оказывает кардиопротекторный эффект. Также остается неизвестным, как влияют старение, сахарный диабет, метаболический синдром, артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда, постинфарктное ремоделирование сердца на эффективность посткондиционирования в клинической практике. Требуются дальнейшие клинические исследования, направленные на разработку фармакологических подходов к профилактике реперфузионных повреждений сердца

ЭНДОГЕННАЯ ОПИОИДНАЯ СИСТЕМА КАК ЗВЕНО СРОЧНОЙ И ДОЛГОВРЕМЕННОЙ АДАПТАЦИИ ОРГАНИЗМА К ЭКСТРЕМАЛЬНЫМ ВОЗДЕЙСТВИЯМ. ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ОПИОИДНЫХ ПЕПТИДОВ

It has been well established that opioid peptides (OPs) affect various hormonal systems. Opioids exhibit stress-limiting and gastro-protective effects in stressed animals, acting via μ- and δ-opioid receptors (OR). Peripheral μ-OR stimulation by endogenous and exogenous opioids increases cardiac tolerance to pathological consequences of stress. Enhancement of prostacyclin synthesis, decrease of thromboxane production as well as suppression of lipid peroxidation can be directly responsible for cardioprotective effects of OPs in stressed animals. Adaptive responses are accompanied by increased OP levels in blood and tissues. Reduction of ventricular arrhythmias induced by repeated short-term immobilization stress is mediated via μ-OR stimulation by endogenous opioids, while δ-OR account for an antiarrhythmic effect of adaptation to chronic intermittent hypobaric hypoxia. The mechanism of infarct size-limiting effect of continuous normobaric hypoxia involves both μ- and δ-OR stimulation. Peptide OR agonists can be considered in future clinical practice for treatment of withdrawal syndrome, stress-related cardiac disease or myocardial injury caused by ischemia-reperfusion insult. Установлено, что опиоидные пептиды (ОП) влияют на различные гормональные системы. Опиоиды оказывают стресс-лимитирующий и гастропротекторный эффект на стрессированных особей, действуя на μ- и δ-опиоидные рецепторы (ОР). Стимуляция периферических μ-ОР эндо- и экзогенными опиоидами способствует повышению толерантности сердца к патогенному действию стресса. Усиление синтеза простациклина, снижение продукции тромбоксана, а также подавление процессов пероксидного окисления липидов (ПОЛ) могут иметь прямое отношение к кардиопротекторному эффекту ОП у стрессированных животных. Адаптация сопровождается увеличением содержания ОП в крови и тканях экспериментальных животных. Снижение частоты возникновения желудочковых аритмий, индуцированное повторными иммобилизациями, опосредуется через стимуляцию μ-ОР эндогенными опиоидами, в то время как δ-ОР ответственны за антиаритмический эффект адаптации к периодической гипобарической гипоксии. Инфаркт-лимитирующий эффект адаптации к непрерывной нормобарической гипоксии зависит от активации μ- и δ-ОР. Пептидные агонисты ОР в будущем могут найти применение в клинической практике в лечении абстинентного синдрома, стресс-индуцированных заболеваний сердца или повреждений миокарда, вызванных ишемией и реперфузией.