Non-immune diabetes mellitus in children due to heterozygous mutations in the glucokinase gene (GCK-MODY): data of 144 patients

BACKGROUND: Monogenic diabetes mellitus (MDM) is a rare form of diabetes mellitus (DM) which caused by one or more mutations in one of the genes that cause pancreatic β-cell dysfunction. Despite the sufficient knowledge of the most common subtypes of MODY, cases of MDM are undiagnosed and classified as type 1 diabetes mellitus and type 2 diabetes mellitus.AIM: To study the clinical, laboratory characteristics, as well as age-related features of GCK-MODY in children.MATERIALS AND METHODS: The studied population is patients with GCK-MODY under the age of 18 years. The diagnosis was confirmed by genetic test, a heterozygous mutation was identificated in the GCK gene.RESULTS: MODY-GCK was verified in 144 patients (131 probands and 13 siblings) under the age of 18 years. Missense mutations were detected in 80.2% (n=105). Mutation was detected in one case in 59.6%. The most common missense mutations were p.G261R (n=7) and p.G258C (n=6). The age of diagnosis of carbohydrate metabolism disorders was 7.6 years [4.0; 11.2]. In 72.2% carbohydrate metabolism disorders were diagnosed accidentally, in 16.7% the examination was provided due to a family history of diabetes, 11.1% had clinical symptoms of diabetes. Fasting glycemia at diagnosis was 6.8 mmol / l [6.4; 7.3], HbA1c — 6.4% [6.1; 6.7]. At examination, the level of fasting glycemia corresponded to normal values in 16.4% of patients, impaired fasting glycemia — in 57.8%, diabetic — in 25.8%. In 62.3% of patients was impaired glucose tolerance, in 18.9% — to diabetic values, and in 11.7% of patients — to a normal level at 120 minutes during the oral glucose tolerance test. A moderate positive correlation was found between the age of examination and the levels of fasting glycemia (r=0.347, p<0.01), C-peptide (r=0.656, p<0.001), and insulin (r=0.531, p<0.001). Insulin resistance (IR) (HOMA index) was detected in 21 patients (14.5%), obesity — in 6 patients (4.2%). In 9 patients (6.25%) was revealed a moderate increase in the titer of specific pancreatic antibodies (AT). The presence of IR, obesity, AT did not affect the level of HbA1c. In 92.3% diet was priscribed, in 4.2% insulin was prescribed, 2.1% — metformin, 1.4% — sulfonylureas.CONCLUSION: In children, disorders of carbohydrate metabolism in GCK-MODY are diagnosed accidentally, asymptomatically at any age from birth, and are characterized by a combination of impaired fasting glycemia and impaired glucose tolerance and, as a rule, do not require antihyperglycemic therap

MODY caused by a mutation in the insulin gene

MODY10 is a rare subtype of MODY diabetes, which caused by heterozygous mutations in the insulin gene INS. There are single descriptions of families with MODY-INS or MODY10 in the literature, its clinical course is not well understood. We present a case of MODY10 in a boy with a history of diabetes mellitus (DM) in three generations (father and paternal grandmother). Proband was diagnosed with diabetes mellitus at the age of 7 years. The glycaemia at the onset of the diabetes was 10.2 mmol/l, HbA1c — 7.6%, islet cell autoantibodies (ICA), insulin autoantibodies (IAA), glutamic acid decarboxylase antibodies (GADA) and islet tyrosine phosphatase 2 (IA2) antibodies (IA2) were not detected. According to the results of the oral glucose tolerance test, fasting blood glucose was 6.5 mmol/l, in 120 minutes 10.3 mmol/l, which corresponded to the diagnosis of impaired glucose tolerance. Diet with restriction of easily digestible carbohydrates was recommended, than gliclazide was added to the therapy, which the proband received for 3 years. At the age of 10, a deterioration in the parameters of carbohydrate metabolism was noted, which insulin therapy was added. Examination at the age of 12 revealed a decrease in C-peptide secretion. The child’s father has a similar phenotype — slowly progressive disorders of carbohydrate metabolism from 6 years old, from 10 years old — insulin therapy. A genetic test was provided, in the child and his father was detected a previously undescribed heterozygous mutation in the INS p.C31W. Thus, in our clinical case, MODY10 was characterized by a milder course than T1DM, but eventually leading to the development of insulin demand, which distinguishes it from the most common forms of MODY. Currently, there is no specific therapy, and the detection of a mutation in the INS gene does not affect therapeutic tactics, however, a correct genetic diagnosis makes it possible to predict the course of diabetes and provide genetic counseling to the family

Evaluation of the impact of unhealthy nutrition on the intestinal microbiota, mitochondrial function and the formation of multiple organ metabolic syndrome, ways of correction

BACKGROUND: The problem of metabolic syndrome is considered a demographic catastrophe. According to WHO experts,«by 2025, the prevalence of metabolic syndrome (MS) in the world will amount to more than 300 million people, and in the next 25 years it is expected to increase by 50%.» The pathophysiological mechanisms of MS formation and the role of unhealthy diet on the development of intestinal dysbiosis, mitochondrial insufficiency remain unclear.AIM: To study the effect of unhealthy diet on the state of the intestinal microbiota and the development of metabolicmitochondrial insufficiency in the formation of a multi-organ metabolic syndrome, evaluation of ways of correction.MATERIALS AND METHODS: Clinical picture assessment, anthropometric data (body mass index), laboratory results (glucose, cholesterol and fractions) were carried out in patients with MS, triglycerides, aspartate aminotransferase, alanine aminotransferase, C-reactive protein, lipid peroxidation indicators: malondialdehyde, diene conjugates, schiff bases, hydroperoxides, catalase, superoxide dismutase, succinate dehydrogenase (ASDH), α-glycerophosphate dehydrogenase (α-AGFDH). Hemorheological parameters were evaluated by the apparent viscosity of blood, the yield strength, the aggregation coefficient of erythrocytes and platelets. The microbiota and microbiome of the intestine were evaluated by species, strain composition and the level of metabolites-propionic, butyric, acetic acid, lipopolysaccharides, peptidoglycans. A questionnaire was conducted to study the nature of nutrition.RESULTS: The study included 128 patients with MS and 25 healthy individuals. According to medical outpatient records from anamnesis, questioning of each patient, complaints and clinical picture, 26.2% of patients had type 2 diabetes, 3.74% of men had erectile dysfunction, 7.5% of women had polycystic ovaries, 15.1% had night apnea syndrome, 8.7% hyperuricemic syndrome, 96.5% of patients had metabolic fatty liver steatosis. According to the results of the survey, it was revealed that 99.8% of patients adhered to an unhealthy and unbalanced, high-calorie diet, 46.4% of patients had a low level of physical activity, 48.7% had an average. The revealed disorders of lipid, carbohydrate metabolism, microbiota and intestinal microbiome were associated with increased lipid peroxidation, decreased levels of antioxidant defense enzymes, indicators reflecting mitochondrial function against the background of hemorheological disorders.CONCLUSION: In multi-organ MS, unhealthy diet can be considered as a targeted risk factor triggering pathophysiological mechanisms at the level of the intestinal microbiota, followed by a cascade of metabolic disorders in the form of activation of lipid peroxidation with inhibition of antioxidant defense enzymes, the development of multi-organ mitochondrial insufficiency and the development of latent hemorheological syndrome. The revealed metabolic complex obviously constitutes a multiorgan morphological cluster underlying the development of multi-organ metabolic syndrome. Based on the identified disorders, pathogenetically justified correction of MS should include a balanced diet with mitochondrial protective therapy

Association between TCF7L2 gene polymorphisms and susceptibility to Type 2 Diabetes Mellitus: a large Human Genome Epidemiology (HuGE) review and meta-analysis

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Transcription factor 7-like 2 (<it>TCF7L2</it>) has been shown to be associated with type 2 diabetes mellitus (T2MD) in multiple ethnic groups in the past two years, but, contradictory results were reported for Chinese and Pima Indian populations. The authors then performed a large meta-analysis of 36 studies examining the association of type 2 diabetes mellitus (T2DM) with polymorphisms in the <it>TCF7L2 </it>gene in various ethnicities, containing rs7903146 C-to-T (IVS3C>T), rs7901695 T-to-C (IVS3T>C), a rs12255372 G-to-T (IVS4G>T), and rs11196205 G-to-C (IVS4G>C) polymorphisms and to evaluate the size of gene effect and the possible genetic mode of action.</p> <p>Methods</p> <p>Literature-based searching was conducted to collect data and three methods, that is, fixed-effects, random-effects and Bayesian multivariate mete-analysis, were performed to pool the odds ratio (<it>OR</it>). Publication bias and study-between heterogeneity were also examined.</p> <p>Results</p> <p>The studies included 35,843 cases of T2DM and 39,123 controls, using mainly primary data. For T2DM and IVS3C>T polymorphism, the Bayesian <it>OR </it>for TT homozygotes and TC heterozygotes versus CC homozygote was 1.968 (95% credible interval (<it>CrI</it>): 1.790, 2.157), 1.406 (95% <it>CrI</it>: 1.341, 1.476), respectively, and the population attributable risk (PAR) for the TT/TC genotypes of this variant is 16.9% for overall. For T2DM and IVS4G>T polymorphism, TT homozygotes and TG heterozygotes versus GG homozygote was 1.885 (95%<it>CrI</it>: 1.698, 2.088), 1.360 (95% <it>CrI</it>: 1.291, 1.433), respectively. Four <it>OR</it>s among these two polymorphisms all yielded significant between-study heterogeneity (P < 0.05) and the main source of heterogeneity was ethnic differences. Data also showed significant associations between T2DM and the other two polymorphisms, but with low heterogeneity (<it>P </it>> 0.10). Pooled <it>OR</it>s fit a codominant, multiplicative genetic model for all the four polymorphisms of <it>TCF7L2 </it>gene, and this model was also confirmed in different ethnic populations when stratification of IVS3C>T and IVS4G>T polymorphisms except for Africans, where a dominant, additive genetic mode is suggested for IVS3C>T polymorphism.</p> <p>Conclusion</p> <p>This meta-analysis demonstrates that four variants of <it>TCF7L2 </it>gene are all associated with T2DM, and indicates a multiplicative genetic model for all the four polymorphisms, as well as suggests the <it>TCF7L2 </it>gene involved in near 1/5 of all T2MD. Potential gene-gene and gene-environmental interactions by which common variants in the <it>TCF7L2 </it>gene influence the risk of T2MD need further exploration.</p

Epidemiologiya sakharnogo diabeta 1 tipau detey i podrostkov v Udmurtskoy Respublike

Цель. Изучения особенностей заболеваемости СД 1 типа в зависимости от национальной принадлежности детей. Материалы и методы. Показатели заболеваемости детей и подростков СД 1 типа получены на основании данных регионального регистра больных СД, который создан в 2001 г. с использованием методики и диагностических критериев, рекомендованных Интернациональной группой по изучению эпидемиологии СД. Сведения до 2001 г. взяты из официальных статистических отчетов М3 УР. Численность детского населения определялась в соответствии с данными территориального органа Федеральной службы государственной статистики по УР (Удмуртстата). Результаты. Распространенность СД 1 типа среди подростков 15?17 лет в УР в период с 1997 г. по 2004 г. в среднем составила 85,00 на 100 тыс. населения (колебания от 70,00 до 100,00), превышая показатель у детей в 2 раза. Анализируя показатели распространенности СД 1 типа у детей 0?14 лет в сравнении с данными по Приволжскому федеральному округу (2002 г. ? 59,90), следует констатировать более низкий ее уровень в УР. Заболеваемость детей и подростков СД 1 типа в УР также неуклонно нарастает. Заболеваемость подростков СД 1 типа в УР находится на более высоком уровне в сравнении с этим показателем у детей. среди больных СД 1 типа 50,4% составляют девочки, 49,6% ? мальчики. Выводы. Распространенность и заболеваемость СД 1 типа детей 0?14 лет в Удмуртской Республике характеризуется неуклонным ростом и за последние 17 лет увеличилась в 3,2 и 2,9 раза соответственно, оставаясь, однако, несколько ниже (в 1,2?1,5 раза) среднего уровня по России. Показатели распространенности и заболеваемости СД 1 типа у подростков 15?17 лет выше, чем у детей 0?14 лет. Уровень заболеваемости СД 1 типа среди детского населения городов превышает показатели в сельских районах республики. В последние годы отмечается существенный рост заболеваемости детей СД 1 типа на севере УР. Национальный состав детей, больных СД 1 типа, в УР разнороден. В 2004 г. заболеваемость СД 1 типа среди детей удмуртов составила 8,45 (на 100 тыс.), среди русских ? 5,47

Opyt primeneniya analoga chelovecheskogo insulina Shch1'trakorotkogo deystviya Novo Rapid' (Aspart) u detey

Цель. Изучение влияние инсулина НовоРапид? на уровень гликированного гемоглобина НвА1с как показателя долговременного контроля гликемии, уровень базальной и постпрандиальной гликемии у детей различных возрастных групп. Материалы и методы. В исследование длительностью 12 нед. включено 36 детей. Все дети находились на интенсифицированной инсулинотерапии различными препаратами инсулина. В целях исследования всем пациентам используемый ранее короткий инсулин был заменен на ультракороткий инсулин НовоРапид?. По условиям исследования инсулин вводился непосредственно перед основными приемами пищи. Коррекция дозы инсулина осуществлялась в зависимости от показателей гликемии в условиях домашнего самоконтроля. Качество компенсации углеводного обмена оценивали по величине НвА1с. определяемого хроматографическим методом с использованием микроколонок, а также уровню базальной и постпрандиальной (через 2 ч после еды) гликемии. Физическое развитие детей оценивали по весо-ростовым характеристикам и индексу массы тела (ИМТ). Все исследования проведены до начала лечения инсулином НовоРапид? и через 3 мес после назначения препарата. Данные представлены в виде средних ? стандартное отклонение. Удовлетворенность лечением диабета оценивалась по специальным анкетам. Результаты. Проведенные исследования показали, что в 1-й группе пациентов степень компенсации углеводного обмена через 12 нед. использования инсулина Ново?Рапид? достоверно улучшилась по сравнению с исходными показателями. Уровень гликированного гемоглобина у исходно плохо компенсированных подростков достоверно снизился с 11,3?0.7 до 8,4?0,5%. Уровень базальной гликемии к концу исследования достоверно снизился с 10,9?0,7 до 9,3?0,9 ммоль/л. Суммарная суточная доза короткого инсулина через 12 нед. достоверно не изменилась , хотя отмечалась тенденция к некоторому уменьшению дозы. Значительно возросла удовлетворенность лечением с использованием препарата НовоРапид? по сравнению с предыдущим лечением. Использование инсулина НовоРапид? у детей всех возрастных групп приводит к существенному улучшению гликемического контроля. Улучшение степени метаболической компенсации у детей всех возрастных групп не сопровождается увеличением дозы инсулина НовоРапид? , но требуется коррекция дозы пролонгированного инсулина. Использование инсулина НовоРапид? у подростков значительно повышает удовлетворенность лечением, снижает частоту ощущений высокого уровня сахара, вызывает желание продолжить лечение инсулином НовоРапид? и рекомендовать его другим пациентам. У маленьких детей использование инсулина НовоРапид? повышает удовлетворенность лечением и школьную/социальную активность, вызывает желание продолжить данное лечение и рекомендовать его другим пациентам

A glucokinase gene mutation in a young boy with diabetes mellitus, hyperinsulinemia, and insulin resistance

Andrey O Emelyanov,1 Elena Sechko,1 Ekaterina Koksharova,1 Igor Sklyanik,1 Tamara Kuraeva,1,2 Alexander Mayorov,1,2 Valentina Peterkova,1,2 Ivan Dedov1 1Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation; 2I.M.&nbsp;Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation Abstract: We report the case of a 12-year-old boy with a glucokinase (GCK) mutation, and diabetes with hyperinsulinemia and insulin resistance. For 4 years, the patient intermittently received insulin medications Actrapid HM and Protaphane HM (total dose 5 U/day), with glycated hemoglobin (HbA1c) levels of 6.6%&ndash;7.0%. After extensive screening the patient was found to carry a heterozygous mutation (p.E256K) in GCK (MIM #138079, reference sequence NM_000162.3). Insulin therapy was replaced by metformin at 1,700 mg/day. One year later, his HbA1c level was 6.9%, postprandial glycemia at 120 min of oral glucose tolerance test was 15.4 mmol/L, hyperinsulinemia had increased to 508.9 mU/L, homeostasis model assessment index was 114.2 and the Matsuda index was 0.15. Insulin resistance was confirmed by a hyperinsulinemic euglycemic clamp test &ndash; M-index was 2.85 mg/kg/min. This observation is a rare case of one of the clinical variants of diabetes, which should be taken into account by a vigilant endocrinologist due to the need for nonstandard diagnostic and therapeutic approaches. Keywords: case report, insulin resistance, diabetes mellitus, MODY2, chil

Vzaimosvyaz' geneticheskikh i immunologicheskikh markerov u rodstvennikov bol'nykh sakharnym diabetom 1 tipa

Цель. Изучение ассоциации между предрасполагающими гаплотипами к СД1 (HLA-DQ и DRB1 гены) и появлением аутоантител к антигенам ?-клеток у здоровых родственников больных. Материалы и методы. В 131 дискордантных семьях проведено исследование предрасполагающих и протективных гаплотипов (HLADRB1, DQ-генов) у здоровых сибсов в комбинации с иммунологическими маркерами (ICA ? аутоантитела к цитоплазматическим структурам ?-клеток, IAA ? аутоантитела к инсулину, GADA ? аутоантитела к глутаматдекарбоксилазе). Обследованные были представлены группой родителей ? 242 человека, средний возраст 29,5?0,7 лет, группой пробандов ? 131 человек, средний возраст 11,4?0,5 лет, средняя продолжительность заболевания 3,6?0,4 лет (от 1 месяца до 24 лет), группой сибсов ? 161 человек, средний возраст 12,09?0,4 лет. Выделены группы различного генетического риска развития СД1. Иммунологическое обследование (определение ICA и/или GADA и/или IAA) проведено у 414 родственников 1 степени родства. Результаты. Первичный скрининг, основанный на определении иммунологических показателей, выявил наличие инсулита у 12% обследованных. Наиболее активный аутоиммунный процесс был выявлен в группе высокого риска. При анализе зависимости видов антител и степени генетического риска обнаружена ассоциация антител GADA c гаплотипами DQ2/DQ8 и отсутствие такой зависимости для ICA и IAA. Выводы. При обследовании сибсов больных СД1 обнаружена четкая ассоциация генотипов высокого и умеренного риска с наличием аутоантител к глутаматдекарбоксилазе и комплексов аутоантител. Полученные данные подтверждают, что гены HLA тесно связаны с экспрессией разных видов аутоантител у родственных больных СД1