Terapia nawrotowego i opornego szpiczaka plazmocytowego

Introduction of novel active drugs including immunomodulatory agents and proteasome inhibitors to the therapy of plasma cell myeloma (PCM) significantly improved frequency and depth of clinical responses, and, most importantly, prolonged PCM patients’ survival. However, despite the important therapeutic advances, PCM remains a relapsing and incurable tumor. The aim of this paper was to discuss factors that influence the choice of optimal treatment strategy in relapsed or/and refractory PCM (r/rPCM). Moreover, the treatment options for r/rPCM were characterized with major attention paid to chemotherapy regimens based on thalidomide, lenalidomide, bortezomib or bendamustine. Furthermore, early-phase clinical trial results of newest promising drugs with potential to further improve prognosis of r/rPCM were briefly reviewed. Hematologia 2011; 2, 2: 116–130Wprowadzenie do terapii szpiczaka plazmocytowego (PCM) nowych aktywnych leków należących do klas leków immunomodulujących i inhibitorów proteasomu przyczyniło się do znacznego wzrostu odsetka i jakości uzyskiwanych odpowiedzi oraz, co najważniejsze, wydłużenia czasu życia pacjentów. Jednak, mimo istotnej poprawy rokowania, PCM pozostaje chorobą nawrotową i nieuleczalną. Celem pracy była analiza uwarunkowań wyboru optymalnej strategii postępowania u pacjentów z nawrotowym/opornym PCM (r/rPCM). Dokonano również przeglądu możliwości terapeutycznych w r/rPCM, ze szczególnym uwzględnieniem schematów chemioterapii zawierających talidomid, lenalidomid, bortezomib lub bendamustynę. Ponadto krótko omówiono obiecujące wyniki wczesnych faz badań klinicznych najnowszych leków, które mogą w przyszłości umożliwić dalszą poprawę rokowania w r/rPCM. Hematologia 2011; 2, 2: 116–13

Postępy w diagnostyce i leczeniu chorych na szpiczaka plazmocytowego

During nearly two decades there has been continuous progress in the therapy of plasma cell myeloma resulting in significant prolongation of patients’ overall survival. Since 2010 the efficacy and toxicity of chemotherapy regimens including immunomodulatory drugs and proteasome inhibitors have been further optimized based on the results of numerous, large phase 3 randomized clinical trials. Moreover, intensive efforts have been made to identify novel molecular drug targets to individualize treatment and overcome resistance to existing therapies. Currently, the most promising therapeutic strategy is immunotherapy, especially development of monoclonal antibodies against CD38 antigen.Od prawie dwóch dekad dokonuje się niezwykły postęp w terapii szpiczaka plazmocytowego wyrażający się nieustanną poprawą rokowania. W ostatnich 5 lat nastąpiła dalsza optymalizacja schematów chemioterapii zawierających leki immunomodulujące i inhibitory proteasomu na podstawie wyników licznych dużych, randomizowanych badań klinicznych 3. fazy. Ponadto trwały intensywne poszukiwania nowych molekularnych celów terapii, które pozwoliłyby na jej indywidualizację oraz przełamywanie oporności na wcześniej stosowane leki. Spośród obecnie badanych nowych strategii terapeutycznych największe nadzieje budzi immunoterapia, w tym szczególnie przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD38

Role of maintenance therapy in the treatment of plasma cell myeloma

Celami leczenia podtrzymującego, czyli długoterminowej terapii stosowanej po osiągnięciu odpowiedzi na leczenie indukujące i konsolidujące remisję, są kontrola nad chorobą resztkową i przedłużenie czasu trwania odpowiedzi. Od ponad 30 lat są prowadzone badania kliniczne nad leczeniem podtrzymującym u chorych na szpiczaka plazmocytowego (PCM). Jednak dopiero zastosowanie w leczeniu podtrzymującym leków immunomodulujących i inhibitorów proteasomu sprawiło, że strategia ta zaczyna przynosić obiecujące rezultaty u pacjentów z PCM. W pracy omówiono wyniki randomizowanych badań klinicznych nad zastosowaniem talidomidu, bortezomibu i lenalidomidu w leczeniu podtrzymującym u chorych na PCM, leczonych konwencjonalnie lub z zastosowaniem terapii wysokodawkowanej z autologicznym przeszczepieniem krwiotwórczych komórek macierzystych. Zachęcające wyniki ostatnich badań, w tym szczególnie dotyczących lenalidomidu, mogą się przyczynić do opracowania standardu leczenia podtrzymującego u chorych na PCM. Hematologia 2011; 2, 3: 256–265The aims of maintenance therapy, a long-term treatment in patients who achieved a response to remission induction and consolidation, are residual disease control and prolongation of response duration. In patients with plasma cell myeloma (PCM) the maintenance therapy has been under investigation for more than 30 years. However, not until introduction of immunomodulatory agents and proteasome inhibitors into maintenance therapy, this strategy has shown promising results in PCM. This paper presents the results of randomized clinical trials on maintenance therapy with thalidomide, bortezomib and lenalidomide in patients with PCM treated with conventional therapy and high-dose therapy with autologous hematopoietic stem cell transplantation. The promising results of recent clinical trials, especially with lenalidomide, may lead to the standarization of maintenance therapy in PCM. Hematologia 2011; 2, 3: 256–26

The concept of fatigue test of composite materials

The aim of conducted and presented in the paper experiment was to check if test rules and equipment to investigate fatigue behavior of a newly design composite panels were set properly. Information about fatigue phenomena of composite materials were shortly presented in the paper

Immunoglobulin replacement in patients with chronic lymphocytic leukemia and multiple myeloma

Infections play an important role in the mortality of patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL) and plasma cell myeloma (PMC). Susceptibility to infections in CLL and MM results from complex defects of humoral and cell-mediated immunity including hypogammaglobulinemia. Potential methods of prevention of bacterial infections in CLL and PCM include vaccination against Streptococcus pneumoniae and Haemophilus influenzae, prophylactic use of antibiotics and intravenous or subcutaneous polyclonal immunoglobulin (IG) replacement. Majority of clinical trials evaluating IG substitution strategy in CLL and MM that were mainly performed in 1980’ and 1990’, have shown significant reduction in number of bacterial infections. However, IG replacement has not been associated with prolonged patients’ survival while it carries important costs to healthcare systems. Based on these findings, prophylactic IG replacement therapy is mainly indicated in selected patients with high risk of infectious complications, especially those with hypogammaglobulinemia and history of severe or recurrent bacterial infections. In this paper we propose practical rules of IG replacement therapy in CLL and PMC

Cereblon: molekularny cel leków immunomodulujących

Molecular background of complex biological effects of immunomodulatory drugs (IMiDs) thalidomide, lenalidomide and pomalidomide has been largely unknown. Recently, a role of cereblon (CRBN) as a common molecular target for IMiDs and protein crucial for teratogenicity of thalidomide, as well as anti-proliferative, anti-angiogenic and immunomodulatory effects of IMiDs, has been elucidated. In this paper we review published pre-clinical and clinical data on the significance of CRBN expression. Moreover, we discuss perspectives on clinical application of evaluation of CRBN for individualization and monitoring of IMiDs-based therapy

Szpiczak plazmocytowy — zasady postępowania w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii

During recent years there have been significant developments in the field of diagnostics and therapy of plasma cell myeloma (PCM). Important progress regarding PCM prognosis has been a consequence of approval of new drugs, implementation of new diagnostic methods as well as optimisation of existing strategies based on results of ongoing multicentre clinical trials. However, the improvement in PCM prognosis is associated with rapidly growing costs of treatment. As a response public health service authorities in many countries including Poland have been forced to develop regulations determin­ing access to novel drugs against PCM. The PCM management recommendations of the Institute of Hematology and Transfusion Medicine (IHT) constitute a homogenous and practical diagnostic and therapeutic strategy that was developed as a compromise between newest knowledge and current administrative restrictions determining use of novel drugs in Poland. The main reason of current actualisation of the recommendations of IHT are creation of a new therapeutic programme of the Na­tional Health Found regulating treatment with bortezomib and lenalidomide in patients with PCM. These modifications have significantly changed the access to these drugs in Poland.Diagnostyka i terapia szpiczaka plazmocytowego (PCM) ulega w ostatnich latach szybkiemu rozwojowi. Znaczna poprawa rokowania w PCM jest efektem zarówno rejestracji nowych leków i opracowywania nowych metod diagnostycznych, jak i optymalizacji dotychczasowych strategii terapeutycznych na podstawie wyników trwających wieloośrodkowych badań klinicznych. Postęp w terapii PCM wiąże się jednak z gwałtownym wzrostem kosztów leczenia. Z tego względu w sy­stemach publicznej opieki zdrowotnej wielu krajów, w tym również Polski, niezbędne stało się wprowadzenie regulacji określających zasady dostępu do najnowszych leków stosowanych w PCM. Zasady postępowania w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii (IHT) są propozycją jednolitej, praktycznej strategii diagnostyczno-terapeutycznej stanowiącej kompromis między najnowszą wiedzą a aktualnymi możliwościami finansowania terapii PCM w Polsce. Najistotniejszymi powo­dami obecnej aktualizacji zasad postępowania w IHT są wprowadzenie przez Narodowy Fundusz Zdrowia nowego programu lekowego dotyczącego terapii PCM lenalidomidem oraz modyfikacja obowiązującego programu lekowego określającego zasady terapii PCM bortezomibem. Modyfikacje te w istotny sposób zmieniają dostęp do tych leków w Polsce

Rola wenetoklaksu w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową

The ability to avoid apoptosis is regarded as one of the main hallmarks of neoplastic diseases and is often related to therapy resistance. Proteins of the BCL2 family are known as key regulators of apoptosis. Numerous research points to their expression deregulation in lymphoid derived neoplastic diseases. BCL2 was shown to be upregulated in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells and identified as key mechanism responsible for resistance towards apoptosis. Up until now, conducted trials aimed at targeting the proteins expression or its activity with oligonucleotides or unspecific inhibitors did not meet the expectations. Development of a specific BCL2 inhibitor, venetoclax, may be a potential breakthrough in the therapy of relapsed and refractory CLL. In this publication the mechanism of action, clinical effectiveness and adverse event profile of BCL2 inhibitors treatment is discussed.Zdolność do unikania apoptozy jest zaliczana do głównych cech charakterystycznych chorób nowotworowych i często wiąże się z występowaniem oporności na leczenie. Białka z rodziny BCL2 uważa się za kluczowe regulatory apoptozy. Liczne badania wskazują na deregulację ekspresji tych białek w nowotworach wywodzących się z układu chłonnego. W komórkach przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) wykazano nadekspresję antyapoptotycznego białka BCL2 stanowiącego jeden z głównych mechanizmów oporności komórek nowotworowych na apoptozę. Dotychczasowe próby zahamowania ekspresji bądź aktywności tego białka z wykorzystaniem antysensownych oligonukleotydów lub niespecyficznych inhibitorów nie przyniosły jednak spodziewanych rezultatów. Opracowanie specyficznego inhibitora białka BCL2, wenetoklaksu, może być przełomem w leczeniu opornych i nawrotowych postaci CLL. W niniejszej publikacji omówiono mechanizmy działania, aktywność kliniczną i profil działań niepożądanych leków z grupy inhibitorów BCL2

The etiology and pathogenesis of plasma cell myeloma

Szpiczak plazmocytowy (PCM) jest nowotworowym rozrostem komórek plazmatycznych, w którym występują charakterystyczne objawy uszkodzenia narządów, wtórne do procesu nowotworowego. Mimo znacznego postępu w terapii chorych PCM wiedza na temat etiopatogenezy tej choroby pozostaje niekompletna. Do najlepiej udokumentowanych czynników związanych ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na PCM należą występowanie gammopatii monoklonalnej o nieokreślonym znaczeniu (MGUS), zaawansowany wiek, płeć męska oraz określona grupa etniczna. Rozwój nowotworu plazmocytowego polega na stopniowej ewolucji od wczesnego i bezobjawowego stadium MGUS, przez objawowy PCM, do końcowej fazy białaczki plazmocytowej. W obecnym modelu patogenezy PCM zakłada się istnienie dwóch odrębnych szlaków inicjujących transformację nowotworową — szlak translokacji z udziałem genów immunoglobulin oraz szlak hiperdiploidii (trisomii). Obok zmian molekularnych w obrębie klonu plazmocytowego kluczową rolę w patogenezie PCM odgrywają interakcje z komórkami mikrośrodowiska szpiku kostnego. Po transformacji nowotworowej, w dalszym etapie progresji PCM, dochodzi do wtórnych zaburzeń molekularnych, które prowadzą do stopniowego uniezależnienia się od mikrośrodowiska szpiku kostnego i zazwyczaj zwiększają agresywność nowotworu. Lepsze poznanie złożonych mechanizmów patogenetycznych PCM w ostatnich latach budzi nadzieję na poszerzenie możliwości terapeutycznych i dalszą poprawę rokowania w przyszłości.Plasma cell myeloma (PCM) is a neoplasm of plasma cells characterized by specific end organ damage. Despite significant progress in the therapy of PCM, knowledge about the etiopathogenesis of this disease remains unsatisfactory. Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS), advanced age, male gender and ethnic group belong to best documented factors associated with an increased risk of PCM development. Several stages of PCM evolution from early and asymptomatic MGUS to symptomatic PCM and final stage of plasma cell leukemia were identified. The current model of PCM pathogenesis assumes the existence of two separate pathways initiating neoplastic transformation – the translocations involving immunoglobulin genes and hyperdiploidy (trisomies). Besides molecular changes within atypical plasma cells, interaction with the bone marrow microenvironment plays a key role in the pathogenesis of PCM. After initial transformation, a number of secondary molecular alterations occur at subclonal level leading to gradual independence from bone marrow microenvironment and increase of the aggressiveness of the tumor. It is likely that better understanding of complex mechanisms of PCM pathogenesis will contribute to development of novel therapeutic strategies and further improvement of PCM prognosis in the future