Development and optimization of a novel potential function with application to global geometry optimization for protein folding prediction

Proteine spielen in biologischen Systemen für viele Stoffwechselvorgänge eine zentrale Rolle, beispielsweise als Katalysatoren in chemischen Reaktionen oder als Transporteinheiten durch Membranen. Für ihre Funktion ist ihre dreidimensionale Struktur im nativen Zustand entscheidend, welche in der Sequenz der Aminosäuren codiert ist. Die Kenntnis über diesen Zusammenhang ist der Schlüssel zur Vorhersage der biologischen Aktivität eines Proteins, wodurch dieser Fragestellung eine große Bedeutung zukommt. Zur Beantwortung existieren bereits viele verschiedene Ansätze, wobei Methoden, die auf dem breiten Einsatz statistischer Daten bekannter Proteine beruhen, heutzutage die größten Erfolge erzielen. Diese funktionieren jedoch lediglich bei bereits bekannten Sequenz-Geometrie-Mustern und beantworten zudem nicht die sehr wichtigen Fragen nach den zugrundeliegenden Mechanismen und komplexen Wechselwirkungen der Strukturbildung bzw. Faltung. Hierfür werden Verfahren benötigt, die die Wechselwirkungen zwischen den einzelnen Aminosäuren erfassen, wobei diese Algorithmen heutzutage lediglich für einige ausgewählte Proteine in der Lage sind, den nativen Zustand vorherzusagen. An dieser Stelle setzt auch diese Arbeit ein, ein Programm zu entwickeln, das auf Basis der alleinigen Kenntnis der Sequenz ohne Abgleich mit Datenbankstrukturen Vorschläge für den nativen Zustand generiert. Hierzu wurde ein neuartiges vergröbertes, glattes Kraftfeld der internen Proteinwechselwirkungen unter Verwendung verschiedener etablierter Techniken erstellt, wobei statistische Potentiale mit optimierten Linearkombinationen unterschiedlicher Basisfunktionen kombiniert wurden. Als Grundlage hierzu wurden zur Erstellung des Proteinmodells und für die Definition des Potentials bekannte Datenbankstrukturen statistisch analysiert, Seitenkettenmodelle entwickelt und neue falsche Proteinstrukturen generiert. Die Parameter des Kraftfeldes wurden an die erhaltenen experimentellen Daten angepasst und die Gewichtungskoeffizienten der Potentialfunktionen über ein lineares Optimierungsproblem bestimmt, welches Informationen aus einem direkten Vergleich zwischen falschen und nativen Strukturen verwendet. Die Lösung dieses linearen Problems wurde mittels eines Innere-Punkte-Algorithmus' berechnet. Das resultierende Potential wurde zum einen gegen verschiedene Literaturpotentiale über einen Erkennungstest verglichen, wobei eine Identifikationsleistung von ca. 60 % erreicht wurde, was im oberen Mittelfeld anzuordnen ist. Zum anderen wurde es in einen neu implementierten globalen Geometrieoptimierungsalgorithmus integriert, das einen genetischen Algorithmus verwendet, um die Energiehyperflächen zu erkunden und Vorschläge für die Geometrie des nativen Zustandes zu entwickeln. Hierbei zeigten sich Probleme, die durch die hohe Dimensionalität der Energieflächen in Zusammenhang mit der Kraftfeld-Parametrisierung bedingt waren, wodurch nur eine geringe Struktur-Energie-Korrelation erreicht und die Bestimmung des nativen Zustandes mit dieser Methode verhindert wurde. Um die Parametrisierung des Kraftfeldes systematisch zu verbessern, wurde die globale Geometrieoptimierung mit dem linearen Problem zur Parameter-Optimierung zu einem iterativen zyklischen Algorithmus zusammengefasst. Die Iterationen zeigten jedoch keinen eindeutigen Trend für die Entwicklung der Vorhersageleistung des Potentials. Insgesamt konnten die Schwierigkeiten des in dieser Arbeit entwickelten Programmes vor allem auf Probleme in der Erzeugung nah-nativer Strukturen im genetischen Algorithmus und in der beschränkten Anzahl an falschen Proteinen in der Parameter-Optimierung zurückgeführt werden, wodurch keine optimalen Kraftfeldparameter erhalten werden konnten, weshalb in zukünftigen Entwicklungen diese Punkte besonders im Mittelpunkt stehen sollten.Proteins in biological systems play a major role for metabolic processes, for example as catalysts in chemical reactions or as transportation units in membranes. Their function is determined by their three-dimensional structure in the native state, which itself is encoded in the amino acid sequence. Understanding this connection is a very important scientific goal as it is the key for the prediction of the protein's biological activity. There are many different approaches to solve this problem. Methods relying on the use of broad statistical database information perform the best, but are limited to already known structure-sequence-patterns and do not explain the important basic mechanisms and complex interactions in the folding process. To understand this, methods describing the interactions between single amino acids are needed, but those are working well just for few protein classes and are not able to predict the native state structure for all proteins. This drawback was the starting point for this work, which aimed at developing a program for generating native state candidates without the use of database information, taking as information just the amino acid sequence. A novel coarse-grained and smooth force field was established to describe the internal interactions in a protein by combining statistical potentials with optimized linear combinations of different basis functions. The preliminary work for setting up the protein model and the definition of the potential functions included statistical analysis of known database structures, development of side chain descriptors and the generation of new decoy proteins. The force field parameters were fitted to the resulting experimental data whereas the weighting factors of the potential functions were determined through a linear programming procedure which made use of direct comparison of the decoys with native structures. The linear programming problem was solved by an interior-point method. The resulting potential was used in a ranking test against different other potentials from the literature and showed here an average performance of 60 % correctly identified proteins. The force field was also implemented in a newly written global optimization program utilizing a genetic algorithm for the energy surface exploration and for the identification of possible native state geometries. The results showed several problems which originated from the high dimensionality of the energy surfaces in connection with the force field parameterization scheme, leading to a weak energy-structure-correlation and to failed identifications of the native state. To improve the parameterization of the force field systematically, the global optimization program and the linear programming protocol were merged into an iterative cyclic procedure, but the results did not show a distinct progress in the prediction ability of the potential. In summary, the encountered difficulties of the developed program could be traced back to problems constructing near-native structures with the genetic algorithm and to the limited number of decoy structures in the parameter optimization process resulting in non-optimal force field parameters. Especially these points should play a central role in future developments of the program

Management of castles in Poland in the early 21st century /

PhD ThesisThis thesis represents a multidisciplinary approach to the analysis of heritage management, using the example of castles in Poland. Heritage professionals have recently admitted to the inadequacy of the system of castle protection and management in Poland in the context of modern challenges and opportunities. This thesis investigates the feasibility of creating a new model of management of castles in Poland, built upon suitable economic premises. The hypothesis assumes that to realize the full potential of castles in Poland, the new model needs to encompass the conservation, social, and economic aspects of heritage management, and to treat heritage as a form of capital. The study is carried out in two stages. First, in order to design a new Castle Management Model, the thesis critically analyses, from an economic standpoint, current theory at the intersection of heritage, tourism and economics, and it reviews the institutional arrangements for heritage protection, conservation and management in Poland. Second, the thesis explores the viability of the theoretical premises and the practical applicability of the Model in the context of empirical data. The purposefully collected data-set consists of the first known extensive postal survey of over two hundred castles in Poland, and a series of recorded interviews with selected castle administrators. The critical appraisal of current theory at the intersection of heritage, tourism and economics indicates that built heritage represents socio-economic potential which has not yet been fully explored, but which requires that the conventional perspective on heritage values be replaced by a new, subjective approach. The original, theoretical contribution of this thesis lies in enhancing the concept of the ‘use value’ of heritage with new economic insights, and in exploring the importance of entrepreneurship in heritage management. The thesis also demonstrates coherence between commodification of heritage and its sustainable management, once heritage is treated as capital. The findings of the theoretical part of the thesis lead to the creation of a Castle Management Model. The subsequent exploration of this Model establishes its potential for implementation in Poland.International Centre for Cultural and Heritage Studies (ICCHS): The School of Arts and Cultures, Newcastle University

Place traditional food in the culture and tourism

Celem opracowania jest analiza roli żywności tradycyjnej w kulturze i turystyce. Badania potwierdzają, że pojęcie „żywność tradycyjna” jest powszechnie znane konsumentom. Informacje na temat żywności tradycyjnej respondenci uzyskują z programów telewizyjnych, prasy, kiermaszy i targów żywności. Żywność tradycyjna określana jest jako żywność lepszej jakości, bazująca na oryginalnych recepturach przekazywanych z pokolenia na pokolenie. Jest to żywność, która często związana jest z obyczajami, świętami, określoną symboliką. Jak dowiodła analiza literatury przedmiotu oraz badanie ankietowe, żywność tradycyjna odgrywa istotną rolę w kulturze jako element dziedzictwa kulturowego, oraz w turystyce, ze szczególnym uwzględnieniem intensywnie rozwijającego się sektora turystyki kulinarnej. Tego typu żywność pełni rolę produktu markowego, którego cechy i pochodzenie ściśle związane są z określonym regionem czy miejscem.There is analysis of the role the traditional food is playing which in the culture and the tourism in order to draw up. Examinations confirmed that notion the “traditional food” is universally well-known to consumers. About the traditional food respondents obtained information from TV programmes, presses and of bargaining of the food. The traditional food is determined as the food of the better quality, being based on authentic prescriptions passed on from the generation to the generation. It is food which is often connected with customs, holidays, definite symbolism. If analysis established literatures on the subject and the questionnaire survey, the traditional food is playing a role in the culture, as the element of the cultural legacy and a role in the tourism, with particular reference to of culinary tourism. The food of this type is performing the role of a brand product, of which features and coming closely are connected with the determined region or also a place

Distinctive Meaning of Coffee Consumption in Different Cultures

Celem niniejszego opracowania jest analiza różnorodności znaczeniowej kawy w procesie komunikacji międzykulturowej. Przegląd doniesień literaturowych, raportów opublikowanych przez ośrodki badawcze, wywiadów i zawartości strona internetowych stanowi tło dla analizy badania własnego. Różnorodność gatunków kawy, sposobów jej przyrządzania i konsumpcji, oraz związane z jej spożyciem obyczaje stanowią współcześnie jedne z bardziej znaczących zjawisk ekonomicznych i społecznych. Kawie, od chwili jej odkrycia, towarzyszy wiele znaczeń kulturowych. Ze względu na swoje właściwości odgrywała one szczególną rolę w różnych kręgach społecznych, zawodowych, etnicznych i religijnych. Kawa od zawsze skupiała wokół siebie ludzi, a jej przyrządzanie wymagało zazwyczaj uwagi i czasu, a często także określonych rytuałów. Obecnie kawa należy do najbardziej rozpowszechnionych używek na świecie. Coraz częściej podejmuje się badania w kontekście jej walorów zdrowotnych, a zwyczaj jej picia nieustannie się rozpowszechnia.The purpose of this paper is to present an overview of the many aspects of coffee in intercultural communication. The article is based on a literature review and a two-stage survey research, carried out to obtain information on the current consumption of coffee and its perceived role in the business and hospitality environments, as well as to gauge the recognition of its intercultural character. Coffee is one of the most significant global economic and cultural phenomena, and traditional coffee-related rituals are often successfully adopted throughout the world. Since its discovery, coffee drinking has quickly gained specific cultural significance, associated with social emancipation and free exchange of ideas. More and more research highlights its health benefits. In hospitality and business coffee remains the prime choice at meetings and as a welcome drink, integrating tradition and modern lifestyle