Treibermutationen im Plattenepithelkarzinom der Lunge

Lungenkrebs ist die häufigste Krebstodesursache weltweit. Die Symptome der Erkrankung sind eher unspezifisch und treten meist erst sehr spät auf, weswegen der größte Teil der Patienten erst im metastasierten Stadium diagnostiziert wird. Eine kurative Therapie in Form einer Operation oder einer „definitiven“ Radiochemotherapie ist dann nicht mehr möglich. Im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium wird eine systemische Therapie verabreicht. Diese systemische Therapie beschränkte sich viele Jahrzehnte auf eine platinbasierte Chemotherapie mit nur geringen Ansprechraten, kurzem Überleben und verhältnismäßig hoher Toxizität. Die Immuntherapie und die zielgerichtete Therapie haben die Behandlung von Lungenkrebs hinsichtlich Therapiemöglichkeiten, Toxizität und Überleben in den letzten Jahren revolutioniert. Die zielgerichtete Therapie ist bisher nur einer relativ kleinen Gruppe von Patienten, bei denen eine Treibermutation vorliegt, vorenthalten. Aufgrund der niedrigeren Frequenz von Treibermutationen beim Plattenepithelkarzinom der Lunge haben diese Patienten bisher nicht gleichermaßen von den neuen Entwicklungen profitieren können wie Patienten mit Adenokarzinom. Grund ist, dass Patienten mit Plattenepithelkarzinom deutlich weniger häufig auf Treibermutationen getestet werden. Ziel dieser Arbeit war es, anhand einer großen Kohorte die Häufigkeit der zielgerichtet therapierbaren Treibermutationen im Plattenepithelkarzinom zu identifizieren. Die Prävalenz von Treibermutationen ist wie erwartet nicht so hoch wie beim Adenokarzinom. Nichtsdestotrotz gibt es auch hier einen beträchtlichen Anteil an Patienten, die von zielgerichteter Therapie profitieren könnten. So summierten sich EGFR-Mutationen (1,2%), MET-Mutationen (0,9%), KRAS G12C-Mutationen (0,9%) und BRAF-Mutationen (1,3%) auf 4,3%. Untersucht man die Subgruppe der Nieraucher, ergeben sich sogar 20%. Die 16 EGFR-mutierten Patienten wurden genauer hinsichtlich Therapie und Gesamtüberleben analysiert. Ein Patient mit typischer Mutation erhielt einen EGFR-TKI. Von den Patienten mit atypischen Mutationen erhielten lediglich vier Patienten einen EGFR-TKI. Eine Überlebensanalyse zeigte einen Überlebensvorteil von fast 33 Monaten für die Patienten, die mit EGFR-TKI behandelt wurden im Vergleich zu denen, die keinen EGFR-TKI erhielten. Einschränkungen dieser Arbeit liegen vor allem in der kleinen Anzahl untersuchter Gene, den retrospektiv erhobenen Daten und der kleinen Anzahl untersuchter Patienten bezogen auf die Translokationen in ALK, MET und ROS1. Nichtsdestotrotz liegt hier nach unserem Kenntnisstand die größte Kohorte an Plattenepithelkarzinomen der Lunge vor, die auf Treibermutationen mittels NGS in einem „Real-World-Setting“ ohne weitere Präselektion getestet wurden. Es wurde gezeigt, dass bei einem nicht unerheblichen Teil von Patienten eine Treibermutation vorliegt und beispielhaft an EGFR-Mutationen, dass diese Patienten auch von einer zielgerichteten Therapie profitieren. Eine flächendeckende Testung von Patienten mit Plattenepithelkarzinom ist deshalb essentiell, um alle möglichen Therapieoptionen auszuschöpfen

Acquired KRAS mutation and loss of low-level MET amplification after durable response to crizotinib in a patient with lung adenocarcinoma

Objectives: Resistance to tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy occurs inevitably in lung cancer patients with targetable genetic alterations. MET amplification has found to be an oncogenic driver in lung cancer with several reports showing response to MET TKI especially in cases with high-level amplification. Materials and methods: We report the case of a patient with lung adenocarcinoma harbouring low-level MET amplification and strong MET expression who was treated with crizotinib. Results: The patient developed a durable response to crizotinib. A KRAS mutation and loss of MET amplification was found in a new lesion at time of progression as a potential mechanism of acquired resistance. Conclusion: MET amplification is a continuous biomarker with responses to MET TM observed even in patients with low-level amplification. KRAS mutations may act as a resistance mechanism to MET inhibition in MET dependent lung cancer

Rebiopsy in advanced non-small cell lung cancer, clinical relevance and prognostic implications

Introduction: Rebiopsies of non-small cell lung cancers (NSCLC) are mainly performed to (i) cover the evolution of potentially amenable resistance mechanisms against a targeted therapy, and (ii) to identify new therapeutic targets which were not detected in the initial diagnostic biopsy. Comprehensive systematic analyses evaluating the value of rebiopsies are missing. Methods: Clinical databases from two large comprehensive cancer center networks were queried following pre specified criteria to identify prospectively entered NSCLC cases with at least one rebiopsy at disease progression. Clinicopathological and biomarker findings including multigene sequencing were correlated with clinical outcomes. Results: From a total of 17,477 stage IV NSCLC patients, a cohort of 403 evaluable patients undergoing at least one rebiopsy of a primary tumor or metastasis was retrieved. Changes in biomarker profiles as compared to baseline were observed in 48.9%. In 31.3% of cases, findings of potential therapeutic relevance were revealed, including 18 patients (4.4%) with a targetable marker only detected at rebiopsy. New findings were more frequent (greater than50%) in NSCLC with EGFR/ALK/ROS1 alterations, including mutations of the dominant oncogene, TP53 mutations, and MET or ERBB2 amplifications. Patients undergoing rebiopsy exhibited superior overall survival compared to a control group, irrespective of presence (HR 0.28) or absence (HR 0.20, both p < 0.001) of a therapeutically targetable aberration. Conclusions: Rebiopsies at progression of advanced NSCLC are strongly supported by a high rate of clinically relevant findings. Current clinical practice selects a patient population with exceptional outcomes, which merits further characterization

Co-occurrence of targetable mutations in Non-small cell lung cancer (NSCLC) patients harboring MAP2K1 mutations

Background: MAP2K1 mutations are rare in non-small cell lung cancer (NSCLC) and considered to be mutually exclusive from known driver mutations. Activation of the MEK1-cascade is considered pivotal in resistance to targeted therapy approaches, and MAP2K1 K57 N mutation could be linked to resistance in preclinical models. We set out this study to detect MAP2K1 mutations and potentially targetable co-mutations using a molecular multiplex approach. Methods: Between 2012 and 2018, we routinely analyzed 14.512 NSCLC patients with two next-generation sequencing (NGS) panels. In a subset of patients, fluorescence in-situ hybridization was performed to detect rearrangements or amplifications. We assessed clinical parameters and co-occurring mutations and compared treatment outcomes of different forms of systemic therapy. Results: We identified 66 (0.5%) patients with MAP2K1 mutations. Both adenocarcinoma (n = 62) and squamous cell carcinoma (n = 4) histology. The presence of the mutations was linked to smoking, and transversions were more common than transitions. K57 N was the most frequent MAP2K1 mutation (n = 25). Additional mutations were found in 57 patients (86.4%). Mutations of TP53 were detected in 33 patients, followed by KEAP1 mutations in 28.1%. 24 patients (36.4%) had either MAP2K1-only or a co-occurring aberration considered targetable, including EGFR mutations, a BRAF V600E mutation and ROS1 rearrangements. Outcome analyses revealed a trend toward benefit from pemetrexed treatment. Conclusion: Our analysis shows that MAP2K1-mutated NSCLC patients might frequently present with potentially targetable aberrations. Their role in providing resistance in these subtypes and the possible therapeutic opportunities justify further analyses of this rare NSCLC subgroup