Синтез та оцінка активності адамантиловмісних тіазолієвих інгібіторів бутирилхолінестерази

Cholinesterase inhibitors can be used for treatment of neuropsychiatric symptoms and functional impairments in neurodegenerative pathologies such as Alzheimer’s and Parkinson’s diseases.Aim. To synthesize and assess the inhibitory activity of adamantyl-containing 5-substituted N-benzyl and N-phenacylthiazolium salts against butyrylcholinesterase and acetylcholinesterase.Results and discussion. The synthesis of 3-aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts included preparation of 5-acyloxyethyl thiazole derivatives by the reaction of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl-1,3-thiazole with the corresponding adamantoyl- or adamantylacetyl chlorides. The derivatives of 5-acyloxyethyl thiazole were quaternized in the reaction with benzyl or phenacyl halides. The studies in vitro have shown that the compounds synthesized inhibit butyrylcholinesterase with IC50 values in the micromolar range. Some of them exhibited selectivity over acetylcholinesterase. The molecular docking was performed for understanding the mechanisms of the enzyme-inhibitor complex formation.Experimental part. The synthesis of the intermediate and target compounds was carried out by the classical methods. The structures of compounds were proven by NMR 1H-spectroscopy and elemental analysis. The methods of enzymatic kinetics were used for determination of the inhibitory effects of the compounds synthesized. Calculations by molecular docking were carried out using Autodock 4.2 program.Conclusions. 3-Aroylmethyl- and 3-arylmethyl-5-(2-acyloxyethyl)-4-methylthiazolium salts with adamantylcontaining substituents in position 5 can selectively inhibit butyrylcholinesterase compared to their effect on acetylcholinesterase.Известно, что ингибиторы холинэстераз могут использоваться для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.Цель работы. Целью работы был синтез и оценка активности адамантилсодержащих 5-замещенных N-бензильных и N-фенацильных солей тиазолия как ингибиторов бутирилхолинэстеразы и ацетилхолинэстеразы.Результаты и их обсуждение. Синтезы 3-ароилметил- и 3-арилметил-5-(2-ацилоксиэтил)-4-метилтиазолиевых солей включали получение 5-ацилоксиэтильных производных тиазола при взаимодействии 5-(2-гидроксиэтил)-4-метил-1,3-тиазола с соответствующими адамантоил- или адамантилацетилхлоридами, которые в дальнейшем были кватернизированы в реакции с бензил- или фенацилгалогенидами.Результаты исследования in vitro показали, что синтезированные соединения ингибируют бутирилхолинэстеразу со значениями IC50 в микромолярном диапазоне. Некоторые из них демонстрировали селективность действия по сравнению с ингибированием ацетилхолинэстеразы. Для выяснения механизмов формирования комплексов ингибиторов с бутирилхолинэстеразой был применен молекулярный докинг.                                         Экспериментальная часть. Синтез промежуточных и целевых соединений был выполнен традиционными методами. Структуры соединений доказаны методом ЯМР 1Н-спектроскопии и данными элементного анализа. Для определения ингибирующего влияния синтезированных соединений на активность бутирилхолинэстеразы и ацетилхолинэстеразы использовали методы ферментативной кинетики. Для расчетов методом молекулярного докинга использовали програму Autodock 4.2.                                           Выводы. 3-Ароилметил- и 3-арилметил-5-(2-ацилоксиэтил)-4-метилтиазолиевые соли с адамантилсодержащими заместителями в положении 5 могут селективно ингибировать бутирилхолинэстеразу по сравнению с их влиянием на ацетилхолинэстеразу.Відомо, що інгібітори холінестераз можуть використовуватись для лікування нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона.Мета роботи. Метою роботи був синтез та оцінка активності адамантиловмісних 5-заміщених N-бензильних та N-фенацильних солей тіазолію як інгібіторів бутирилхолінестерази і ацетилхолінестерази.Результати та їх обговорення. Синтези 3-ароїлметил- і 3-арилметил-5-(2-ацилоксіетил)-4-метилтіазолієвих солей включали одержання 5-ацилоксіетильних похідних тіазолу при взаємодії 5-(2-гідроксіетил)-4-метил-1,3-тіазолу з відповідними адамантоїл- чи адамантилацетилхлоридами, які надалі кватернізували в реакції з бензил- або фенацилгалогенідами. Результати дослідження in vitro показали, що синтезовані сполуки інгібують бутирилхолінестеразу зі значеннями ІС50 в мікромолярному діапазоні. Деякі з них демонстрували селективність дії у порівнянні з інгібуванням ацетилхолінестерази. Для з’ясування механізмів формування комплексів інгібіторів з бутирилхолінестеразою було проведено молекулярний докінг. Експериментальна частина. Синтези проміжних і цільових сполук були виконані класичними способами.Структури сполук підтверджено методом ЯМР 1Н-спектроскопії та даними елементного аналізу. Для визначення інгібувального впливу синтезованих сполук на активність бутирилхолінестерази та ацетилхолінестерази були застосовані методи ферментативної кінетики. Для розрахунків методом молекулярного докінгу використано програму Autodock 4.2.Висновки. 3-Ароїлметил- і 3-арилметил-5-(2-ацилоксіетил)-4-метилтіазолієві солі з адамантиловмісними замісниками в положенні 5 можуть селективно інгібувати бутирилхолінестеразу у порівнянні з їх впливом на ацетилхолінестеразу

Інгібіторний потенціал каліксаренів відносно нуклеотидопірофосфатази/ фосфодіестерази 1

It has been previously shown that phosphonic acids covalently attached to the macrocyclic platform of calix[4]arenes are capable of inhibiting alkaline phosphatases. In this paper the effects of the upper-rim functionalized calix[4]arenes on the activity of nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase 1 (NPP1) have been examined.Aim. To assess the inhibitory potential of calix[4]arene, thiacalix[4]arene and sulfonylcalix[4]arene derivatives against NPP1.Results and discussion. It has been found that calix[4]arene, thiacalix[4]arene, and sulfonylcalix[4]arene tetrakismethylphosphonic acids inhibit NPP1 with the IC50 values in the micromolar range. The derivatives of sulfonylcalix[4]arene demonstrated the selectivity of inhibition of NPP1 over alkaline phosphatases. In addition, sulfonylcalix[4]arene tetrakismethylphosphonic acid was able to inhibit the nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase activity of the human serum. The possible mechanism of the inhibition has been discussed.Experimental part. The activity of NPP1 was monitored by spectrophotometry measuring the rate of hydrolysis of bis-p-nitrophenyl phosphate. The phosphodiesterase activity of the human serum was assessed in the presence of p-nitrophenyl ester of thymidine-5-monophosphate as a substrate. The homology model of the human NPP1 was generated based on the crystal structure of the murine enzyme. The molecular docking was performed using AutoDock 4.2.Conclusions. The results obtained have shown the ability of sulfonylcalix[4]arene derivatives to inhibit the activity of NPP1 in vitro, including the nucleotide pyrophosphatase/phosphodiesterase activity in the human blood serum.Ранее было показано, что фосфоновые кислоты, ковалентно присоединенные к макроциклической платформе каликс[4]аренов, способны ингибировать щелочные фосфатазы. В настоящей работе исследовано влияние производных каликс[4]арена на активность нуклеотидпирофосфатазы /фосфодиэстера-зы 1 (NPP1).Цель работы – оценить ингибиторный потенциал производных каликс[4]арена, тиакаликс[4]арена и сульфонилкаликс[4] арена относительно NPP1.                                                                         Результаты и их обсуждение. Установлено, что каликс[4]арен-, тиакаликс[4]арен- и сульфонилкаликс[4]арен-тетракис-метилфосфоновые кислоты ингибируют NPP1 со значениями IC50 в микромолярном диапазоне. Ингибирование NPP1 производными сульфонилкаликс[4]арена было селективным относительно щелочных фосфатаз. Кроме того, сульфонилкаликс[4]арен-тетракис-метилфосфоновая кислота способна ингибировать фосфодиэстеразную активность человеческой сыворотки. Обсуждается возможный механизм ингибирования.                       Экспериментальная часть. Активность NPP1 контролировали спектрофотометрически по скорости гидролиза бис-п-нитрофенилфосфата. Нуклеотидпирофосфатазную/фосфодиэстеразную активность человеческой сыворотки оценивали в присутствии п-нитрофенилового эфира тимидин-5-монофосфата в качестве субстрата. Гомологическая модель человеческой NPP1 была сгенерирована на основе кристаллической структуры мышиного фермента. Молекулярный докинг проводился с помощью программы AutoDock 4.2.                                                                                         Выводы. Полученные результаты показали способность производных сульфонилкаликс[4]арена ингибировать in vitro NPP1, в том числе нуклеотидпирофосфатазную/фосфодиэстеразную активность сыворотки крови человека.Раніше було показано, що фосфонові кислоти, ковалентно приєднані до макроциклічної платформи калікс[4]аренів, здатні інгібувати лужні фосфатази. В цій роботі вивчено вплив похідних калікс[4]арену на активність нуклеотидопірофосфатази /фосфодіестерази 1 (NPP1).Мета роботи – оцінити інгібіторний потенціал похідних калікс[4]арену, тіакалікс[4]арену та сульфонілкалікс[4]арену відносно NPP1.Результати та їх обговорення. Встановлено, що калікс[4]арен-, тіакалікс[4]арен- та сульфонілкалікс[4]арен-тетракіс-метилфосфонові кислоти інгібують NPP1 зі значеннями IC50 в мікромолярному діапазоні. Інгібування NPP1 похідними сульфонілкалікс[4]арену було селективним відносно лужних фосфатаз.Крім того, сульфонілкалікс[4]арен-тетракіс-метилфосфонова кислота здатна інгібувати нуклеотидопірофосфатазну/фосфодіестеразну активність людської сироватки. Обговорюється можливий механізм інгібування.Експерименальна частина. Активність NPP1 контролювали спектрофотометрично за швидкістю гідролізу біс-п-нітрофенілфосфату. Нуклеотидопірофосфатазну/фосфодіестеразну активність людської сироватки оцінювали з використанням п-нітрофенілового естеру тимідин-5-монофосфату як субстрату. Гомологічна модель людської NPP1 була згенерована на основі кристалічної структури мишачого ферменту. Молекулярний докінг проводили за допомогою програми AutoDock 4.2.Висновки. Отримані результати показали здатність похідних сульфонілкалікс[4]арену інгібувати активність NPP1 in vitro, в тому числі нуклеотидопірофосфатазну/фосфодіестеразну активність сироватки крові людини

Оцінка похідних сульфонілкалікс[4]арену як інгібіторів протеїнотирозинфосфатаз

Aim. To compare sulfonylcalix[4]arene derivatives containing ionizable or non-ionizable substituents at the upper rim of the macrocycle as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) and other PTPs.Results and discussion. The properties of sulfonylcalix[4]arene with four phosphonic acid groups introduced at the upper rim were compared with those of the macrocycles containing four non-ionizable tert-butyl or trifluoroacetamide functions. The sulfonylcalix[4]arene tetrakis-methylphosphonic acid was found to inhibit PTP1B with IC50 value in the low-micromolar range without selectivity over other PTPs, such as TC-PTP, MEG1, MEG2, SHP2, and PTPβ. At the same time, modification of sulfonylcalix[4]arene with trifluoroacetamide substituents led to inhibition of PTP1B with IC50 of 1.4 μM and 4- to 28 fold selectivity over the other PTPs. In order to understand the ability of inhibiting PTP1B by sulfonylcalix[4]arene with introduced trifluoroacetamide groups the molecular docking and molecular dynamic simulations were performed. The inhibition mechanism was discussed.Experimental part. The activities of the test compounds in vitro were examined spectrophotometrically measuring the rate of hydrolysis of p-nitrophenyl phosphate as a substrate of PTPs. The molecular docking was performed by AutoDock Vina.Conclusions. This study can start an approach to develop new inhibitors of PTPs by variations in the nonionogenic substituents on the upper rim of sulfonylcalix[4]arene scaffold.Цель работы. Сравнение производных сульфонилкаликс[4]арена, содержащих способные и не способные к ионизации остатки на верхнем ободе макроцикла, как ингибиторов РТР1В и других протеинтирозинфосфатаз.Результаты и их обсуждение. Свойства сульфонилкаликс[4]арена с четырьмя фосфонатными группами, закрепленными на верхнем ободе макроцикла, сравнивались со свойствами соединений, содержащих трет-бутильный или трифторацетамидный остатки. Было установлено, что сульфонилкаликс[4] арен-тетракис-метилфосфоновая кислота ингибирует PTP1B со значением IC50 в низкомикромолярном диапазоне без селективности по отношению к другим PTPазам, таким как TC-PTP, MEG1, MEG2, SHP2 и PTPβ. Модификация сульфонилкаликс[4]арена остатками трифторацетамида привела к ингибированию PTP1B со значением IC50 1,4 мкм и 4-28-кратной селективности по отношению к другим PTPазам. Для выяснения ингибирующей способности сульфонилкаликс[4]арена с трифторацетамидными заместителями относительно PTP1B были выполнены молекулярный докинг и моделирование методом молекулярной динамики. Обсуждается возможный механизм ингибирования.Экспериментальная часть. Активность соединений исследовали спектрофотометрически, измеряя скорость ферментативного гидролиза п-нитрофенилфосфата, используемого в качестве субстрата протеинтирозинфосфатаз. Молекулярный докинг был выполнен с помощью AutoDock Vіna.Выводы. Это исследование может быть основой нового подхода к разработке ингибиторов PTPаз путем модификации верхнего обода сульфонилкаликс[4]аренового каркаса неионогенными заместителями.Мета роботи. Порівняння похідних сульфонілкалікс[4]арену, які містять здатні та нездатні до іонізації залишки на верхньому вінці макроциклу, як інгібіторів РТР1В та інших протеїнотирозинфосфатаз.Результати та їх обговорення. Властивості сульфонілкалікс[4]арену з чотирма фосфонатними групами, приєднаними до верхнього вінця макроциклу, порівнювалися з властивостями сполук, які містять чотири трет-бутильні або трифторацетамідні замісники. Було встановлено, що сульфонілкалікс[4]арентетракіс-метилфосфонова кислота інгібує PTP1B зі значенням IC50 в низькомікромолярному діапазоні без селективності стосовно інших PTPаз, таких як TC-PTP, MEG1, MEG2, SHP2 та PTPβ. Модифікація сульфонілкалікс[4]арену залишками трифторацетаміду забезпечила інгібування PTP1B зі значенням IC50 1,4 мкМ з 4-28-кратною селективністю відносно інших PTPаз. Для з’ясування інгібувальної здатності похідної сульфонілкалікс[4]арену з трифторацетамідними замісниками відносно PTP1B було застосовано молекулярний докінг та моделювання методом молекулярної динаміки. Обговорюється можливий механізм інгібування.Експериментальна частина. Активність сполук досліджували спектрофотометрично, вимірюючи швидкість ферментативного гідролізу п-нітрофенілфосфату як субстрату протеїнотирозинфосфатаз. Молекулярний докінг було виконано за допомогою AutoDock Vina.Висновки. Це дослідження може бути основою нового підходу до розробки інгібіторів PTPаз шляхом модифікації верхнього вінця сульфонілкалікс[4]аренового каркасу неіоногенними замісниками

Інгібітори ацетилхолінестерази з тіазолієвим скафолдом: структурні особливості і способи зв’язування

Aim. To assess the structural features of substituents and the role of a thiazolium scaffold in mechanisms of acetylcholinesterase inhibition by thiazolium salts.Results and discussion. On the basis of activities of model compounds at pH 6.5 and pH 8.0 and the results of molecular docking the binding modes of quaternized derivatives of 5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazole with different substituents in position 3 and 5 were analyzed. The presence of (N)3-benzyl substituent provides the inhibitor fixation in the catalytic anionic site, whereas acyl fragments of substituents in position 5 are situated in the peripheral anionic site. Logarithms of ІС50 values of the thiazolium inhibitors, except for the compounds containing O-acyl carbocyclic groups, linearly depend on the calculated docking energies in case of a thiazolium, ion as well as a neutral tetrahedral intermediate of the thiazolium ring opening.Experimental part. Thiazolium salts were synthesized by the known methods. The activity of acetylcholinesterase was studied by Ellman’s method. Molecular docking to the active site of acetylcholinesterase was performed using an AutoDock 4.2 program.Conclusions. Structural fragments of substituents in positions 3 and 5 of the heterocyclic scaffold provide binding of the inhibitor in the catalytic anionic site and the peripheral anionic site of acetylcholinesterase, respectively. The heterocyclic scaffold can be bound to the enzyme as a thiazolium ion or a neutral tetrahedralintermediate of the ring opening reaction.Целью работы была оценка структурных особенностей заместителей и роли тиазолиевого скаффолда в механизмах ингибирования ацетилхолинэстеразы солями тиазолия.Результаты и их обсуждение. На основании активности при рН 6,5 и рН 8,0 и согласно результатов молекулярного докинга проанализированы способы связывания ацетилхолинэстеразой кватернизированных производных 5-(2-гидроксиэтил)-4-метилтиазола с различными заместителями в положениях 3 и 5. Наличие (N)3-бензильного заместителя обеспечивает лучшее закрепление ингибитора в каталитическом анионном сайте, тогда как ацильные фрагменты заместителей в положении 5 располагаются в области периферического анионного сайта. Логарифмы значений ІС50, за исключением соединений с О-ацильными карбоциклическими группами, линейно зависят от рассчитанных энергий докинга как в случае тиазолиевого иона, так и в случае нейтрального тетраэдрического интермедиата раскрытия тиазолиевого цикла.Экспериментальная часть. Соли тиазолия синтезированы известными методами. Активность ацетилхолинэстеразы определяли по методу Эллмана. Молекулярный докинг в область активного центра ацетилхолинэстеразы выполнен с использованием программы AutoDock 4.2.Выводы. Структурные фрагменты заместителей в положениях 3 и 5 гетероциклического скаффолда обеспечивают связывание ингибитора в области каталитического и периферического сайтов ацетилхолинэстеразы, соответственно. Гетероциклический скаффолд может быть связан в форме тиазолиевого иона илив форме нейтрального тетраэдрического интермедиата раскрытия тиазолиевого цикла.Метою роботи була оцінка структурних особливостей замісників і ролі тіазолієвого скафолду у механізмах інгібування ацетилхолінестерази солями тіазолію.Результати та їх обговорення. На основі активності при рН 6,5 і рН 8,0 та за результатами молекулярного докінгу проаналізовані способи зв’язування ацетилхолінестеразою кватернізованих похідних 5-(2-гідроксіетил)-4-метилтіазолу з різними замісниками в положеннях 3 і 5. Наявність N(3)-бензильного замісника забезпечує найкраще закріплення інгібітора в каталітичному аніонному сайті, тоді як ацильні фрагменти замісників у положенні 5 розташовуються в області периферичного аніонного сайту. Логарифми значень ІС50, за виключенням сполук з О-ацильними карбоциклічними групами, лінійно залежать від розрахованих енергій докінгу як у випадку тіазолієвого іону, так і у разі нейтрального тетраедричного інтермедіату розкриття тіазолієвого циклу.Експериментальна частина. Солі тіазолію синтезовані відомими методами. Активність ацетилхолінестерази визначали за методом Елмана. Молекулярний докінг у область активного центру ацетилхолінестерази здійснено з використанням програми AutoDock 4.2.Висновки. Структурні фрагменти замісників у положеннях 3 і 5 гетероциклічного скафолду забезпечують зв’язування інгібітора в області каталітичного і периферичного аніонних сайтів ацетилхолінестерази, відповідно. Гетероциклічний скафолд може бути зв’язаний у формі тіазолієвого іона або у формі нейтраль-ного тетраедричного інтермедіату розкриття тіазолієвого циклу

Пошук потенційних інгібіторів SARS-CoV-2 за допомогою in silico методів

Aim. Using in silico technologies to search for potential SARS-CoV-2 inhibitors among novel tetracyclic ring systems, which are the common core of Crinipellin.Materials and methods. The study object was new compounds previously synthesized via oxidative dearomatization of Crinipellin A. The method of the flexible molecular docking was applied in the study.Results and discussion. Using the molecular docking, the affinity of five compounds for the receptor-ACE2 SARS-CoV-2 (PDB ID: 7DF4), a spike protein SARS-CoV-2 (PDB ID: 1WNC), a PL protein SARS-CoV-2 (PDB ID: 7CJD) and a reverse transcriptase enzyme SARSCoV-2 (PDB ID: 6YYT) was studied. The results of the molecular docking obtained suggest that 8,8-dimethyl-5-(phenylsulfonyl)-3,3a,4,5,8,9-hexahydroindeno[3a,4-b]furan-2(7H)-one may be a potential SARS-CoV-2 inhibitor; it is the basis for its further experimental pharmacological study.Conclusions. The study constitutes one of the stages of searching for SARS-CoV-2 inhibitors. According to the results obtained, a way to search for potential SARS-COV-2 inhibitors based on Crinipellin A derivatives was proposed. Using the most promising compound with hexahydroindeno[3a,4-b]furan core further studies open up another direction for searching for compounds of SARS-COV-2 inhibitors and will save time and laboratory animals while conducting targeted experimental research.Мета роботи. За використання in silico технологій здійснити пошук потенційних інгібіторів SARS-CoV-2 серед нових тетрациклічних кільцевих систем, які є загальним ядром криніпеліну.Матеріали та методи. Об’єктом дослідження є п’ять нових сполук, одержаних шляхом деароматизації криніпеліну А і синтезованих у попередніх дослідженнях. В in silico дослідженнях використано метод гнучкого молекулярного докінгу.Результати та їх обговорення. Шляхом використання докінгових досліджень вивчено афінітет п’яти сполук до рецептора-ACE2 SARS-CoV-2 (PDB ID:7DF4), spike протеїну SARS-CoV-2 (PDB ID: 1WNC), PL протеїну SARS-CoV-2 (PDB ID: 7CJD) та ферменту зворотної транскриптази SARS-CoV-2 (PDB ID: 6YYT). Одержані результати докінгових досліджень дозволяють стверджувати, що 8,8-диметил-5-(фенілсульфоніл)-3,3a,4,5,8,9-гексагідроіндено[3a,4-b]фуран-2(7H)-он може бути потенційним інгібітором SARS-COV-2, що є підставою для його подальшого експериментального фармакологічного вивчення.Висновки. Подане дослідження є одним з етапів пошуку інгібіторів SARS-CoV-2. З огляду на одержані результати запропоновано шлях пошуку потенційних інгібіторів SARS-COV-2 на основі похідних крініпеліну А. Подальші дослідження з використанням найбільш перспективної похідної гексагідроіндено[3a,4-b]фурану відкривають ще один напрям пошуку сполук інгібіторів SARS-COV-2 та дають можливість заощадити час і лабораторних тварин у межах виконання цілеспрямованих експериментальних досліджень у майбутньому

Treatment of Nonalcoholic Fatty Disease in Day Care Municipal Polyclinics

Treatment of patients NFDL in Municipal clinic allows comprehensive treatment of this disease on an autpatient basic, which leads to improved well-being of patients, normal of biocamical parameters

Молекулярний докінг і оцінка тіакалікс[4]арену та сульфонілкалікс[4]арену як платформи для конструювання інгібіторів глутатіон-S-трансферази

It is known that overexpression of isozymes of glutathione S-transferase family is one of the causes for the resistance of cancer cells to the action of drugs. Therefore, inhibitors of these enzymes can be considered as potential drugs.Aim. To assess in silico calix[4]arene, thiacalix[4]arene, and sulfonyl alkyl[4]arene as a molecular platform for designing inhibitors of glutathione S-transferase.Results and discussion. Docking models of complexes of glutathione S-transferase with α-hydroxymethylphosphonate derivatives of calix[4]arene, thiacalix[4]arene, and sulfonylcalix[4]arene were calculated and analyzed. The binding models obtained by AutoDock 4.2 program were assessed by the molecular dynamics simulations. It has been shown that sulfonyl groups of the sulfonylcalix[4]arene macrocycle can be involved in additional stabilization of the enzyme-inhibitor complex. In addition, the affinity of the inhibitors to the enzyme depends on the stereoisomeric α-hydroxymethylphosphonate residues located at the upper rim of the macrocycle.Experimental part. Molecular docking of macrocyclic compounds to the active site region of glutathione S-transferase was performed using AutoDock 4.2 and AutoDock Vina. Molecular dynamics was modeled using NAMD 2.10 program.Conclusions. It has been determined that sulfonylcalix[4]arene can be a promising molecular platform for designing inhibitors of glutathione S-transferase.Известно, что избыточная экспрессия изоферментов семейства глутатион-S-трансфераз является одной из причин устойчивости раковых клеток к действию лекарственных препаратов. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут быть потенциальными лекарственными средствами.Целью работы была сравнительная оценка in silico каликс[4]арена, тиакаликс[4]арена и сульфонилкаликс[4]арена в качестве молекулярной платформы для конструирования ингибиторов глутатион-S-трансферазы.  Результати и их обсуждение. Рассчитаны и проанализированы докинг-модели комплексов глутатион-S-трансферазы с α-гидроксиметилфосфонатными производными каликс[4]арена, тиакаликс[4]арена и сульфонилкаликс[4]арена. Полученные с помощью программы AutoDock 4.2 модели связывания были оценены методом молекулярной динамики. Показано, что сульфонильные группы сульфонилкаликс[4] ареновой макроциклической платформы могут стабилизировать фермент-ингибиторный комплекс. Кроме этого, cродство ингибиторов к ферменту зависит от стереоизомерии α-гидроксиметилфосфоновых остатков на верхнем ободе макроцикла. Экспериментальная часть. Молекулярный докинг макроциклических соединений в область активного центра глутатион-S-трансферазы выполнен с использованием программ AutoDock 4.2 и AutoDock Vina. Моделирование методом молекулярной динамики проведено с помощью программы NAMD 2.10.                                                                                                        Выводы. Установлено, что сульфонилкаликс[4]арен может быть перспективной молекулярной платформой для конструирования ингибиторов глутатион-S-трансферазы.Відомо, що надлишкова експресія ізоферментів родини глутатіон-S-трансфераз є однією з причин стійкості ракових клітин до дії лікарських препаратів. Тому інгібітори цих ферментів можуть бути потенційними лікарськими засобами.Метою роботи була порівняльна оцінка in silico калікс[4]арену, тіакалікс[4]арену та сульфонілкалікс[4] арену як молекулярної платформи для конструювання інгібіторів глутатіон-S-трансферази.Результати та їх обговорення. Розраховані і проаналізовані докінг-моделі комплексів глутатіон-S-трансферази з α-гідроксиметилфосфонатними похідними калікс[4]арену, тіакалікс[4]арену та сульфонілкалікс[4]арену. Отримані за допомогою програми AutoDock 4.2 моделі зв’язування були оцінені методом молекулярної динаміки. Показано, що сульфонільні групи сульфонілкалікс[4]аренової макроциклічної платформи можуть бути додатково залучені до стабілізації фермент-інгібіторного комплексу. Крім того, спорідненість інгібіторів до ферменту залежить від стереоізомерії α-гідроксиметилфосфонових залишків, розташованих на верхньому вінці макроциклу.Експериментальна частина. Молекулярний докінг макроциклічних сполук в область активного центру глутатіон-S-трансферази було здійснено з використанням програм AutoDock 4.2 та AutoDock Vina. Моделювання методом молекулярної динаміки виконано за допомогою програми NAMD 2.10.Висновки. Встановлено, що сульфонілкалікс[4]арен може бути перспективною молекулярною платформою для конструювання інгібіторів глутатіон -S-трансферази

ИЗМЕРЕНИЕ ХОДА ТАРЕЛЬЧАТЫХ ПРУЖИН В СИЛОВЫХ АККУМУЛЯТОРАХ СЕРДЕЧНИКА СТАТОРА ТУРБОГЕНЕРАТОРА С ПОМОЩЬЮ ЕМКОСТНОГО СЕНСОРА

The troubleproof and efficient work of powerful turbogenerators depends on the stability of their main mechanical parameters, which include the stator core pressing. The aim of the work was to describe the possibility of using a multielement capacitive sensor with coplanar electrodes to measure the movement of disk springs of the stabilizer systems power batteries in the turbogenerator stator core.The state of the core pressurizer can be indirectly assessed by measuring the displacement of the disk springs in power accumulators, which are installed on the tightening prism of the core instead of the compression nuts. To measure the movement of springs, a coplanar capacitive sensor with sectoral electrodes built into the power accumulators design is proposed. Each sector contains its own elementary sensor formed by coplanar electrodes. Each elementary sensor in each sector is placed on an annular dielectric plate and is formed by coplanar electrodes that are part of coaxial concentric rings. The sensor consists of a high-potential, low-potential and grounded electrodes. A grounded electrode is located between the high-potential and low-potential electrodes, as well as around them.A simplified analytical calculation model for obtaining the analytical response characteristic of the change in the informative component of the sensor electric capacity on the course of the disk springs in the CA is presented. The reliability of the model and the response characteristics are confirmed experimentally by testing a laboratory prototype of a capacitive sensor.Безаварийная и эффективная работа мощных турбогенераторов в значительной степени зависит от стабильности их основных механических параметров, к которым относится давление прессовки сердечника статора. Целью работы являлось обоснование возможности применения многоэлементного емкостного сенсора с компланарными электродами для измерения хода тарельчатых пружин в силовых аккумуляторах систем стабилизации давления сердечника статора турбогенератора.Состояние прессовки сердечника косвенным образом можно оценить, измеряя ход тарельчатых пружин в силовых аккумуляторах, которые устанавливаются на стяжных призмах сердечника вместо стяжных гаек. Для измерения хода пружин предложено применение компланарного емкостного сенсора с секторальными электродами, который встраивается в конструкцию силовых аккумуляторов. Каждый сектор содержит свой элементарный сенсор, который размещен на кольцевой диэлектрической пластине и образован компланарными электродами, являющимися составной частью соосных концентрических колец, образующих компланарный емкостной сенсор. Сенсор состоит из высокопотенциального, низкопотенциального и заземленного электродов. Заземленный электрод расположен между высокопотенциальным и низкопотенциальным электродами, а также вокруг них.Приведена упрощенная аналитическая модель расчета для получения аналитической зависимости изменения информативной составляющей электрической емкости сенсора от хода тарельчатых пружин в силовых аккумуляторах. Достоверность модели и характеристики зависимости подтверждена экспериментально при испытании лабораторного образца емкостного сенсора

Синтез гідразидів 3,5-дибром-2-хлоробензойної кислоти як потенційних протитуберкульозних засобів

Antitubercular drugs are used for a number of decades. In each country where research is conducted strains of mycobacteria that are resistant to one or more drugs have been registered, and it causes tuberculosis with multi-drug resistance (MDR-TB). These strains of M. tuberculosis at least are not sensitive to isoniazid and rifampicin – two most powerful first-line antitubercular drugs. MDR-TB can be treated and cured using the second choice drugs. However, these treatment options are limited and require extensive chemotherapy (the treatment duration is up to two years) with drugs which are of high cost and toxicity. In some cases, a more dangerous drug resistance may develop. Tuberculosis with extensive drug resistance (EDR-TB) is more severe form of MDR-TB caused by bacteria that do not respond to the most effective antitubercular drugs of the second choice with which there are often no any further treatment options for patients. Therefore, the search and development of drugs with the antitubercular activity are important today.Aim. To synthesize and study dibromo-substituted derivatives of ortho-chlorobenzoic acids as potential substances with the antitubercular action.Materials and methods. Hydrazides of 3,5-dibromo-2-chlorobenzoic acid were obtained by two methods – by hydrazinolysis of acid chlorides of the corresponding acids (method 1) and by interaction of 3,5-dibromo-2-chlorobenzoic acid with hydrazines in the presence of carbonyldiimidazole (method 2).Results and discussion. It has been found that the synthesis of hydrazides by method 2 allows obtaining the target compounds with a high yield.Conclusions. According to the literature data the compounds synthesized are promising for the pharmacological screening on the antitubercular activity.Противотуберкулезные лекарственные средства используются в течение целого ряда десятилетий. В каждой стране, где проводятся исследования, зарегистрированы штаммы микобактерий, устойчивые к одному или нескольким препаратам, что приводит к возникновению туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). Эти штаммы M. tuberculosis по меньшей мере не чувствительны к изониазиду и рифампицину – двум самым мощным противотуберкулезным препаратам первого ряда. МЛУ-ТБ можно лечить и излечивать, используя препараты второго ряда. Однако такие варианты лечения ограничены и требуют проведения экстенсивной химиотерапии (лечение продолжительностью до двух лет) препаратами, которые отличаются высокой стоимостью и токсичностью. В некоторых случаях может развиваться более опасная лекарственная устойчивость. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) является более тяжелой формой МЛУ-ТБ, вызываемой бактериями, которые не реагируют на самые эффективные противотуберкулезные препараты второго ряда, при которых у пациентов нередко не остается никаких дальнейших вариантов лечения. Поэтому поиск и создание лекарственных средств с противотуберкулезной активностью является актуальным.Целью данной работы является синтез и исследование дибромзамещённых производных орто-хлорбензойных кислот как потенциальных субстанций с противотуберкулезным действием.Материалы и методы. Гидразиды 3,5 дибром-2-хлорбензойной кислоты получали двумя способами – гидразинолизом хлорангидридов соответствующих кислот (способ 1) и взаимодействием 3,5-дибром-2-хлорбензойной кислоты с гидразином в присутствии карбонилдиимидазола (способ 2).Результаты и их обсуждение. Установлено, что синтез гидразидов по способу 2 позволяет получить целевые соединения с большим выходом.Выводы. Согласно данным литературы синтезированные соединения являются перспективными веществами для фармакологических исследований на противотуберкулезную активность.Протитуберкульозні лікарські засоби використовуються впродовж цілого ряду десятиліть. У кожній країні, де проводяться дослідження, зареєстровані штами мікобактерій, стійкі до одного або декількох препаратів, що зумовлює виникнення туберкульозу з множинною лікарською стійкістю (МЛС-ТБ). Ці штами M. tuberculosis щонайменше не чутливі до ізоніазиду та рифампіцину – двох найпотужніших протитуберкульозних препаратів першого ряду. МЛС-ТБ можна лікувати і виліковувати, використовуючи препарати другого ряду. Однак такі варіанти лікування обмежені і вимагають проведення екстенсивної хіміотерапії (лікування тривалістю до двох років) препаратами, які відрізняються високою вартістю і токсичністю. У деяких випадках може розвиватися більш небезпечна лікарська стійкість. Туберкульоз з широкою лікарською стійкістю (ШЛС-ТБ) є більш важкою формою МЛС-ТБ, що викликається бактеріями, які не реагують на найефективніші протитуберкульозні препарати другого ряду, при яких у пацієнтів нерідко не залишається ніяких подальших варіантів лікування. Тому пошук та створення лікарських засобів з протитуберкульозною активністю є актуальним.Метою даної роботи є синтез і дослідження дибромозаміщених похідних орто-хлоробензойних кислот як потенційних субстанцій з протитуберкульозною дією.Матеріали та методи. Гідразиди 3,5-дибром-2-хлоробензойної кислоти отримували двома способами – гідразинолізом хлорангідридів відповідних кислот (спосіб 1) та взаємодією 3,5-дибром-2-хлоробензойної кислоти з гідразином у присутності карбонілдіімідазолу (спосіб 2).Результати та їх обговорення. Встановлено, що синтез гідразидів способом 2 дозволяє отримати цільові сполуки з більшим виходом. Висновки. Згідно з даними літератури синтезовані сполуки є перспективними речовинами для фармакологічних досліджень на протитуберкульозну активність.