Effects of a systemic inflammation on visceral pain perception and pain processing: a fMRI-study

Die viszerale Hyperalgesie ist Kernsymptom gastrointestinaler Erkrankungen, insbesondere der funktionellen Syndrome, wie dem Reizdarmsyndrom, deren Pathophysiologie noch nicht umfassend geklärt ist. Klinische sowie tier- und human-experimentelle Befunde deuten auf eine ätiologische Relevanz immunologischer Prozesse, etwa im Rahmen einer niedrigschwelligen, systemischen Immunaktivierung hin. In dieser Studie wurde die Hypothese untersucht, dass eine experimentell induzierte systemische Immunaktivierung zu einer viszeralen Hyperalgesie sowie einer veränderten neuralen Verarbeitung viszeraler Reize führt, insbesondere im Bereich des präfrontalen, des primär- und sekundär-sensorischen und des anterioren cingulären Kortex, der anterioren und posterioren Inselrinde und in Kerngebieten des Thalamus. In einem randomisierten, doppelblinden und Placebo-kontrollierten Studiendesign wurden N=26 männliche, gesunde Probanden mittels funktioneller Magnetresonanztomografie untersucht, wobei N=14 Probanden intravenös eine niedrige Dosis Lipopolysaccharid (LPS, 0,4 ng/kg) zur Induktion einer systemischen Immunaktivierung und N=12 Probanden Placebo erhielten. Mittels druckgesteuerter rektaler Distensionen wurden viszerale Schmerzreize appliziert. Die viszeralen Schmerz-schwellen sowie die blood-oxygen level dependent (BOLD)-Antwort auf viszerale Distensionen wurden vor (Baseline) und zwei Stunden nach der LPS- bzw. Placeboapplikation gemessen. Während der Studie erfolgten wiederholte Blutabnahmen zur Bestimmung der Plasmakonzentrationen von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-alpha, Interleukin-6) und Cortisol. Den Erwartungen entsprechend ließ sich eine viszerale Hypersensitivität im Sinne reduzierter Schmerzschwellen bei Probanden der LPS-Gruppe nachweisen. In der Analyse der BOLD-Daten ergaben sich signifikant stärkere Aktivierungen der posterioren Inselrinde, des dorsolateralen präfrontalen Cortex (DLPFC), des anterioren midcingulären Cortex (aMCC) und des sekundär-somatosensorischen Cortex bei Probanden der LPS-Gruppe. Es fanden sich zudem signifikante Korrelationen zwischen der Interleukin-6-Konzentration im Plasma und einem stärkeren BOLD-Signal im Bereich des DLPFC sowie zwischen TNF-alpha-Konzentrationen im Plasma und stärkerem BOLD-Signal in den Regionen des DLPFC und des aMCC. Diese Ergebnisse deuten auf eine veränderte zentralnervöse Schmerzverarbeitung während einer experimentell induzierten systemischen Immunaktivierung hin. Insbesondere scheinen sensorisch-diskriminative sowie die Homöostase aufrecht erhaltende Zentren vermehrt involviert zu sein. Diese Ergebnisse können zu einem weiteren Verständnis der zentralnervösen Mechanismen der Schmerzverarbeitung während einer systemischen Immunaktivierung und potentiell der pathophysiologischen Mechanismen gastrointestinaler Schmerzen beitragen

Positive treatment expectations shape perceived medication efficacy in a translational placebo paradigm for the gut-brain axis

Placebo research has established the pivotal role of treatment expectations in shaping symptom experience and patient-reported treatment outcomes. Perceived treatment efficacy constitutes a relevant yet understudied aspect, especially in the context of the gut-brain axis with visceral pain as key symptom. Using a clinically relevant experimental model of visceral pain, we elucidated effects of pre-treatment expectations on post-treatment perceived treatment efficacy as an indicator of treatment satisfaction in a translational placebo intervention. We implemented positive suggestions regarding intravenous treatment with a spasmolytic drug (in reality saline), herein applied in combination with two series of individually calibrated rectal distensions in healthy volunteers. The first series used distension pressures inducing pain (pain phase). In the second series, pressures were surreptitiously reduced, modeling pain relief (pain relief phase). Using visual analog scales (VAS), expected and perceived treatment efficacy were assessed, along with perceived pain intensity. Manipulation checks supported that the induction of positive pre-treatment expectations and the modeling of pain relief were successful. Generalized Linear Models (GLM) were implemented to assess the role of inter-individual variability in positive pre-treatment expectations in perceived treatment efficacy and pain perception. GLM indicated no association between pre-treatment expectations and perceived treatment efficacy or perceived pain for the pain phase. For the relief phase, pre-treatment expectations ($\it p$ = 0.024) as well as efficacy ratings assessed after the preceding pain phase ($\it p$ < 0.001) were significantly associated with treatment efficacy assessed after the relief phase, together explaining 54% of the variance in perceived treatment efficacy. The association between pre-treatment expectations and perceived pain approached significance ($\it p$ = 0.057) in the relief phase. Our data from an experimental translational placebo intervention in visceral pain support that reported post-treatment medication efficacy is shaped by pre-treatment expectations. The observation that individuals with higher positive expectations reported less pain and higher treatment satisfaction after pain relief may provide first evidence that perceived symptom improvement may facilitate treatment satisfaction. The immediate experience of symptoms within a given psychosocial treatment context may dynamically change perceptions about treatment, with implications for treatment satisfaction, compliance and adherence of patients with conditions of the gut-brain axis