Intragenic deletions and a deep intronic mutation affecting pre-mRNA splicing in the dihydropyrimidine dehydrogenase gene as novel mechanisms causing 5-fluorouracil toxicity

Dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) is the initial enzyme acting in the catabolism of the widely used antineoplastic agent 5-fluorouracil (5FU). DPD deficiency is known to cause a potentially lethal toxicity following administration of 5FU. Here, we report novel genetic mechanisms underlying DPD deficiency in patients presenting with grade III/IV 5FU-associated toxicity. In one patient a genomic DPYD deletion of exons 21–23 was observed. In five patients a deep intronic mutation c.1129–5923C>G was identified creating a cryptic splice donor site. As a consequence, a 44 bp fragment corresponding to nucleotides c.1129–5967 to c.1129–5924 of intron 10 was inserted in the mature DPD mRNA. The deleterious c.1129–5923C>G mutation proved to be in cis with three intronic polymorphisms (c.483 + 18G>A, c.959–51T>G, c.680 + 139G>A) and the synonymous mutation c.1236G>A of a previously identified haplotype. Retrospective analysis of 203 cancer patients showed that the c.1129–5923C>G mutation was significantly enriched in patients with severe 5FU-associated toxicity (9.1%) compared to patients without toxicity (2.2%). In addition, a high prevalence was observed for the c.1129–5923C>G mutation in the normal Dutch (2.6%) and German (3.3%) population. Our study demonstrates that a genomic deletion affecting DPYD and a deep intronic mutation affecting pre-mRNA splicing can cause severe 5FU-associated toxicity. We conclude that screening for DPD deficiency should include a search for genomic rearrangements and aberrant splicing

Prognostic factors for disease relapse in patients with neuroendocrine tumours who underwent curative surgery

Surgery is the only modality of cure in patients diagnosed with neuroendocrine tumours (NETs). The aim of this study was to identify prognostic factors associated with disease relapse in patients with NETs treated by potentially-curative surgery. Sequential patients registered in The Christie European NET Society (ENETS) Centre of Excellence, with grade (G)1 or G2 NETs who had undergone curative surgery (February 2002-June 2014) were included. Investigated prognostic factors for relapse were: age, gender, TNM stage, tumour-localisation, functionality, genetic predisposition, presence of multiple NETs, second malignancy, grade (Ki-67-based), presence of vascular and/or perineural invasion, necrosis, surgical margin (R0/R1), Eastern Cooperative Oncology Group performance status and Adult Comorbidity Evaluation co-morbidity score. One hundred and eighty-eight patients were identified [median age of 60 years (range 16-89)]. With a median follow-up of 2.6 years, 43 relapses occurred. The estimated median relapse-free survival (RFS) for the entire cohort was 8.0 years (95% confidence interval [CI] 5.9-10.0 years). In univariate analysis, primary NET location (p = 0.01), ENETS T-(HR-1.4; 95%-CI 1.0-2.0, p = 0.026), N-(HR-2.0, 95%-CI 1.1-3.9, p = 0.026) and M-stage (HR-2.6, 95%-CI 1.1-6.3, p = 0.052), grade (Ki-67%-based) (HR-2.5; 95%-CI 1.4-4.7; p = 0.003) and perineural invasion (HR-2.1; 95%-CI 1.1-3.9; p = 0.029) were prognostic for relapse. Factors remaining significant after multivariable analysis were tumour size (HR-1.67; 95%-CI 1.04-2.70; p = 0.03), nodal involvement (HR-2.61; 95%-CI 1.17-5.83; p = 0.013) and Ki-67 at the time of diagnosis (HR-1.93; 95%-CI 1.24-3.0; p = 0.002). Size of tumour, lymph node involvement and Ki-67 were independent prognostic factors for relapse after potentially curative surgery in NE

Biliary tract cancer: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up

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La néographie dans un grand corpus de SMS français : 88milSMS

Depuis 2014, le corpus 88milSMS est disponible en téléchargement public (Panckhurst et al., 2014, http://88milsms.huma-num.fr/). Contenant plus de 88 000 SMS authentiques en français recueillis dans le cadre du projet sud4scienceLR (http://www.sud4science.org/), ce corpus anonymisé permet aux chercheurs d'analyser, en employant ou non des techniques de traitement automatique des langues (TAL), l'évolution de l'une des facettes de la langue française, l'écriture SMS (eSMS). Dans cet article, nous laisserons de côté la néologie dans sa dimension de créativité lexicale — dérivation, les mots-valises (cinglicité), les emprunts (now, wesh), l'écriture non intentionnée, correspondant souvent à des erreurs de saisie (tladucteur), ou l'écriture incluant des caractères spéciaux, des chiffres (resto+cine, Ar5gggggggh), (Détrie 2015), pour aborder plus spécifiquement la néographie, ou la créativité scripturale, bien que les frontières entre néologie (" une réalité difficile à cerner " selon Pruvost/Sablayrolles, 2012) et néographie soient parfois ténues (Cougnon 2015). Comme Anis (1998), nous désignons par néographie des variantes de graphie qui s'éloignent de la langue standardisée, souvent de manière délibérée, ludique, et qui sont très présentes et instables dans l'eSMS. Dans des travaux préliminaires, nous avons rencontré, entre autres, des phénomènes néographiques de substitution (o/eau, ossi/aussi, kikou/coucou, twa/toi), d'ajout (répétition de caractères/signes de ponctuation : booooooooof/bof, j'arrriiiiiiivvve !!!!!, ajouts de caractères : les zamours, représentations sémiologiques/frimousses/emoji, :), ^^, J), de suppression (signes diacritiques : europeen/européen, ponctuation), et de réduction, (abrègements morpho-lexicaux : mdr/mort de rire, apocopes : ordi/ordinateur, aphérèses : zou/bisou, suppression de consonnes doubles : ele/elle, fins de mots effacées : tro/trop, agglutinations : tetrangle, squelettes consonantiques : slt/salut, abréviations : qd/quand, abréviations sémantisées : f=fais/fera(i)s/faisais : tu f koi ?). Nous confronterons notre typologie, § 1 (Panckhurst 2009, Panckhurst et al. 2013), au corpus 88milSMS à partir d'un fichier généré informatiquement (Lopez/Roche/Panckhurst 2015), après exclusion des mots apparaissant au sein du Lexique Électronique des Formes Fléchies du Français (LEFFF, (Sagot 2010)). Il s'agit de mieux comprendre quelles sont les pratiques scripturales de l'eSMS qui sont les plus redondantes au sein de 88milSMS. Outre une étude statistique § 2, nous focaliserons cette communication sur les lettres uniques qui renvoient à un mot (" tu f koi ? "), en étudiant dans quelle mesure un même scripteur varie ses pratiques, et en corrélant les usages aux caractéristiques sociologiques indiquées dans le questionnaire annexé à la collecte § 3. (Résumé d'auteur