Международный опыт применения олапариба при метастатическом кастрационно-резистентном раке предстательной железы: обзор литературы

The following review presents a problem of metastatic castration-resistant prostate cancer and its association with germline or somatic mutations in homologous recombination repair (HRR). In 2020, olaparib was approved in the Russian Federation as a monotherapy for metastatic castration-resistant prostate cancer with germline or somatic mutations of genes involved in DNA repair by homologous recombination, after progression on therapy with new hormonal drugs. We describe a review of the main olaparib clinical trials assessing its efficacy, safety and tolerance in metastatic castration-resistant prostate cancer patients.В представленном обзоре литературы рассмотрена проблема лечения метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы и его связь с соматическими и герминальными мутациями генов, отвечающих за репарацию путем гомологичной рекомбинации (homologousrecombinationrepair, HRR). В августе 2020 г. олапариб был одобрен в России в качестве монотерапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы с герминальными или соматическими мутациями генов, участвующих в репарации ДНК путем гомологичной рекомбинации, после прогрессирования на фоне терапии новыми гормональными препаратами. Мы представили обзор основных клинических исследований эффективности, безопасности и переносимости олапариба при терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Клиническое наблюдение пациента с синхронными опухолями левой почки и правого мочеточника. Описание клинического случая

The paper describes a rare case of synchronous bilateral tumor involvement of the urinary tract.Приводится описание редкого наблюдения больного с синхронным двусторонним опухолевым поражением мочевыделительной системы

ВЛИЯНИЕ ПОВТОРНОЙ ТРАНСУРЕТРАЛЬНОЙ РЕЗЕКЦИИ НА ЧАСТОТУ РЕЦИДИВОВ У БОЛЬНЫХ НЕМЫШЕЧНО-ИНВАЗИВНЫМ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ

The incidence of recurrences was analyzed in patients with non-muscle-invasive bladder cancer who had undergone primary or secondary transurethral resection (TUR). The 5-year incidence of recurrences was studied. The authors also discuss whether it is reasonable to use second-look (restaging) TUR, which allows this procedure to be recommended for routine clinical practice.Проведен анализ частоты встречаемости рецидивов у пациентов с немышечно-инвазивным раком мочевого пузыря у пациентов с однократной и повторной трансуретральной резекцией (ТУР). Изучена частота встречаемости рецидивов в течение 5 лет. Также обсуждается целесообразность применения ТУР second look при рестадировании, позволяющая рекомендовать эту методику для рутинной клинической практики

Прогностическое значение PD-L1-статуса опухоли у больных метастатическим раком предстательной железы

Background.New potential biomarker for patients with metastatic hormone-naive prostate cancer (PCa) might be detection of programmed death ligand 1 (PD-L1) expression in tumor which is associated with worsened results of treatment and decreased survival in patients with pancreatic cancer, lung cancer and other malignant tumors.Objective: to evaluate the prognostic value of positive tumor PD-L1 status on time to castration resistance (CRPCa) in patients with meta­static PCa receiving hormonal androgen deprivation therapy in first-line systemic treatment.Materials and methods.A total of 35patients with metastatic hormone-naive PCa receiving androgen deprivation therapy with luteinizing hormone-releasing hormone analogue and follow-up at N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology were recruited in our prospective study. Tumor features of all patients were evaluated for PD-L1 expression on tumor cells by immunohistochemical studies of paraffin block sections obtained under the visual control of the pathologist using a set of monoclonal anti-PD-L1 antibody (28-8) (ab 205921) and Ventana BenchMark GXSlide staining system. Tumor tissue was obtained before starting androgen deprivation therapy. The expression level of PD-L1 >1 % in tumor cells was taken for the positive tumor PD-L1(+) status.Results. Median follow-up was 32.8 months. Positive tumor PD-L1(+) status was identified in 10 (28.6 %) cases. Median time to CRPCa was significantly lower in patients with PD-L1(+) status, than in negative PD-L1(—) status (21.44 vs. 49.12, p = 0.006 log rank test). Multi­variate Cox regression analysis confirmed independence prognostic value of PD-L1(+) associated with decreased time to CRPCa (hazard ration 5.95, 95 % confidence interval 1.97—17.99; p = 0.002), including in subgroup of patients with low-volume metastatic disease (hazard ration 7.33, 95 % confidence interval 1.81—29.60; p = 0.005).Discussion. Interaction of PD-1 receptors and its ligands PD-L1/PD-L2 is the key mechanism causing tumor immune escape and progression of the cancer. There are discussed certain ways of inducing PD-L1 expression and its prognostic value on aggressive nonmetastatic PCa. High frequency of positive PD-L1 status was revealed in rare histological subtypes of PCa associated with unfavorable prognosis and visceral metastasis.Conclusion.The results of our study demonstrated the positive tumor PD-L1 status as an independent unfavorable prognostic factorfor patients with metastatic hormone-naive PCa associated with decreased time to castration resistance, including in patients with low volume metastatic disease.Введение. Одним из потенциальных биомаркеров для больных метастатическим гормоночувствительным раком предстательной железы (РПЖ) может быть определение экспрессии лиганда белка программируемой клеточной гибели (PD-L1) в опухоли, ассо­циированной с неблагоприятными результатами лечения и снижением выживаемости больных раком поджелудочной железы, легкого и другими злокачественными новообразованиями.Цель исследования — оценка прогностической значимости положительного статуса PD-L1(+) опухоли на время до развития кастрационной резистентности (КРРПЖ) у больных метастатическим РПЖ, получающих гормональную андрогендепривационную терапию в 1-й линии системного противоопухолевого лечения.Материалы и методы. В проспективный анализ были включены данные 35пациентов с метастатическим гормоночувствительным РПЖ, которым проводилась андрогендепривационная терапия аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона и которые находились под наблюдением в НМИЦонкологии им. Н.Н. Блохина. Всем пациентам было проведено определение экспрессии PD-L1 в опухолевых клетках с применением метода иммуногистохимического исследования срезов парафиновых блоков, полученных под контролем патоморфолога с использованием моноклонального антитела Anti-PD-L1 antibody (28-8) (ab 205921) на иммуностейнере Ventana BenchMark GX. Опухолевый материал был получен до начала андрогендепривационной терапии у пациентов. За статус PD-L1(+) принимали уровень экспрессии PD-L1 >1 % в опухолевых клетках.Результаты. Медиана наблюдения составила 32,8 мес. Статус PD-L1(+) опухоли подтвержден в 10 (28,6 %) случаях. Медиана времени до КРРПЖ была достоверно ниже в группе PD-L1(+), чем в группе PD-L1(—) (21,44 мес против 49,12 мес; р = 0,006). Многофакторный анализ Кокса подтвердил PD-L1(+) как независимый фактор прогноза, ассоциированный со снижением времени до КРРПЖ (отношение рисков 5,95, 95 % доверительный интервал 1,97—17,99; р = 0,002), в том числе в подгруппе больных с незначительной распространенностью метастатического поражения (отношение рисков 7,33, 95 % доверительный интервал 1,81—29,60; р = 0,005).Обсуждение. Взаимодействие рецептора PD-1 с его лигандами PD-L1/PD-L2 является ключевым механизмом в «ускользании» опухоли от иммунологического противоопухолевого надзора. Приведены различные механизмы активации экспрессии PD-L1, а также ее связь с агрессивным фенотипом при неметастатическом РПЖ. Высокая частота положительного статуса PD-L1 обнаружена при редких неблагоприятных гистологических формах РПЖ и висцеральных метастазах.Заключение. Результаты исследования показали, что положительный статус PD-L1 опухоли является независимым фактором неблагоприятного прогноза для больных метастатическим гормоночувствительным РПЖ, ассоциированным со снижением времени до развития КРРПЖ, в том числе при минимальной распространенности метастатического поражения

Анализ действия Т-лимфоцитов периферической крови больного на клетки почечно-клеточного рака в модельных системах

Background. The introduction of immunotherapy based on immune checkpoint inhibitors has significantly improve the effectiveness of kidney cancer treatment. Nevertheless, not all patients respond to such treatment and there are no reliable predictive markers. Therefore, the development of a model system for assessing the cellular immune response to a tumor seems to be an urgent task.Aim. Development of a model to assess the T-cell immune response was the focus of this study.Materials and methods. Primary tumor cell culture and peripheral blood T-cell fraction were obtained under standard sterile conditions. T-cell activation were perform via anti-CD3 and anti-CD28 antibodies. The cell index was assessed using the RTCA xCELLigence biosensor technology (ACEA Biosciences, USA).Results. Tumor and T-cells from the same patient were cultured together to assess the growth rate of the tumor cell population. Measurements were taken at 30-minute intervals. The duration of observation was 24 hours. It has been shown that non-activated T-cells do not affect the proliferative properties of cultured cancer cells. On the contrary, activated T-cells suppressed the proliferative properties of cancer cells, which was associated with an increase in the proportion of Т-cells carrying the HLA-DR receptor (CD3+HLA–DR+) because of activation. Tumor-specific T-cell activity can lead to three consequences: lack of effect, partial suppression of proliferative properties, and complete death of tumor cells. In the latter case, the absence of such cells was determined by flow cytometry.Conclusion. The developed approach makes it possible to evaluate the cytotoxic properties of T cells in relation to tumor cells in a particular patient. The advantage of this method is that the measurement can be carried out in the presence of immune checkpoint inhibitors. The proposed method may be useful for evaluating the treatment regimen within the framework of personalized therapy.Введение. Внедрение современных методов иммунной терапии на основе препаратов, блокирующих иммунные контрольные точки, значительно повысило эффективность лечения. В то же время не у всех больных наблюдается ответ на такое лечение и надежные предиктивные маркеры отсутствуют. Создание модельной системы для оценки Т-клеточного иммунного ответа на опухоль представляется актуальной задачей.Цель исследования – создание модельной системы для оценки Т-клеточного иммунного ответа на клетки рака почки больного.Материалы и методы. Первичную культуру из опухолевой ткани светлоклеточного рака почки получали в стандартных стерильных условиях клеточного бокса. Фракцию Т-клеток периферической крови выделяли из мононуклеарных клеток. Активацию Т-клеток проводили с помощью антител к CD3 и CD28. Оценку изменения показателя «клеточный индекс» выполняли с применением биосенсорной технологии RTCA хCELLigence (ACEA Biosciences, США).Результаты. Полученные клетки опухоли и фракцию Т-клеток от того же больного культивировали совместно в течение 24 ч, анализируя изменения численности клеточной популяции с интервалом 30 мин. Показано, что неактивированные Т-клетки не влияют на пролиферативные свойства культивируемых раковых клеток, в то время как активированные Т-клетки подавляли пролиферативные свойства раковых клеток, что связано с увеличением доли Т-клеток, несущих рецептор HLA-DR (CD3+HLA–DR+) вследствие активации. Оцениваемая опухольспецифичная активность Т-клеток может отсутствовать, проявляться частичным подавлением пролиферативных свойств или приводить к полной гибели опухолевых клеток. В последнем случае отсутствие таких клеток подтверждали методом проточной цитометрии.Заключение. Разработанная система позволяет оценить эффективность действия иммунных Т-клеток для конкретного больного, в том числе в присутствии ингибиторов иммунных контрольных точек, что может быть использовано в качестве прогностической оценки при выборе средств лечения

Сходство и различие процессов метастазирования и дифференцировки рака почки по экспрессии генов

Background. Metastasing and degree of differentiation refer to the main clinical characteristics of malignant tumors. Both listed features need an in-depth study that can lead to an understanding of the mechanisms for the occurrence of certain state of cancer cells.Objective. Studying the processes of metastasis and differentiation of the clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) on gene expression.Materials and methods. The levels of expression of ten genes in 65 paired samples were studied (ccRCC tumor tissue and the normal kidney tissue) by the real-time polymerase chain reaction.Results. It is shown that the expression of CA9, NDUFA4L2, VWF, IGFBP3, BHLHE41, ANGPTL4 and EGLN3 genes is associated both with the degree of differentiation of the ccRCC and with the metastasis of this tumor. C1QA expression is connected only with metastasis, but does not participate in the process of differentiation of tumor cells. An ambiguous situation with FN1 and CSF1R gene expression is not essential for ccRCC metastasis processes, but may have a certain value for differentiation of cells of this tumor. Low-differentiated tumors have about five times an increased metastasis frequency during the year relative to highly differentiated tumors (odds ratio 4.94). A low correlation of gene expression in tumors with a low degree of differentiation is revealed, as opposed to their high co-expression during tumor progression by TNM classifications.Conclusion. A significant part of genes substantial for the development of ccRCC is associated with both metastasis and the degree of differentiation of the ccRCC, which is due to the similarity of functional changes that stimulate both of these processes. For low-differentiated tumors the number of genes with correlated expression is less than in high-differentiated tumors. This may be due to disorganization of gene expression.Введение. Метастазирование и степень дифференцировки относятся к основным клиническим характеристикам злокачественных опухолей. Оба рассматриваемых признака нуждаются в углубленном исследовании, способном приводить к пониманию механизмов возникновения того или иного состояния раковых клеток.Цель исследования - изучение процессов метастазирования и дифференцировки светлоклеточного почечно-клеточного рака (скПКР) по экспрессии генов.Материалы и методы. Изучены уровни экспрессии 10 генов в 65 парных образцах (опухолевая ткань скПКР и нормальная ткань той же почки) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени.Результаты. Показано, что экспрессия генов CA9, NDUFA4L2, VWF, IGFBP3, BHLHE41, ANGPTL4 и EGLN3 ассоциирована как со степенью дифференцировки скПКР, так и с метастазированием этой опухоли. Экспрессия C1QA связана только с метастазированием, но не участвует в процессах дифференцировки клеток опухоли. Неоднозначная ситуация с генами FN1 и CSF1R, экспрессия которых несущественна для процессов метастазирования скПКР, но может иметь некоторое значение для дифференцировки клеток этой опухоли. Низкодифференцированные опухоли имеют примерно в 5 раз повышенную частоту метастазирования в течение года по отношению к высокодифференцированным опухолям (отношение шансов 4,94). Выявлена низкая корреляция экспрессии генов в опухолях с низкой степенью дифференцировки, в противовес их высокой коэкспрессии при прогрессии опухоли по TNM-классификации.Заключение. Значительная часть существенных для развития скПКР генов связана как с метастазированием, так и со степенью дифференцировки опухоли, что обусловлено сходством функциональных изменений, стимулирующих оба этих процесса. В низкодифференцированных опухолях выявлена дезорганизация экспрессии генов, выражающаяся в слабой ее корреляции

Clinical observation of a patient with synchronous tumors of the left kidney and right ureter: A case report

The paper describes a rare case of synchronous bilateral tumor involvement of the urinary tract