Multiformne glioblastoom: võimalused parandamaks kasvajavastase ravi efektiivsust

Väitekirja elektrooniline versioon ei sisalda publikatsioone.Multiformne glioblastoom (MGB) on kõige agressiivsem aju pahaloomuline kasvaja, olles samas ka äärmiselt ravile allumatu haigus. Operatsioonijärgse kiiritus- ja medikamentoosse raviga on võimalik saavutada vaid haiguse lühiajalist, mõned kuud kestvat stabilisatsiooni. MGB haigete keskmine elulemus pärast diagnoosimist on ligikaudu üks aasta. Käesoleva doktoritöö eesmärgiks oli leida võimalusi MGB kasvajavastase ravi efektiivsuse tõstmiseks. Selleks uuriti operatsioonil eemaldatud kasvajakoes mitmeid raviresistentsusega seotud faktoreid. Töö raames näidati, et ravitulemus ja seeläbi haigete elulemus sõltub kasvajakoe DNA-reparatsiooniensüümi DNA-PK tasemest. DNA-PK ensüümi abil parandatakse kasvajavastasest ravist tingitud kahjustused (DNA kaksikahela katkemised), mistõttu tavapärane kasvajavastane ravi ei pruugi anda oodatud tulemust. Uuringust selgus, et mida kõrgem oli kasvaja DNA-PK tase, seda lühemalt MGB haiged elasid. Üheks ravi ebaõnnestumise põhjuseks on eelkliiniliste uuringute alusel peetud ka kasvaja tüvirakkude äärmuslikku resistentsust kiiritusravile, mida selle uurimuse kliinilised andmed ei toetanud. Patsientidel, kelle kasvaja sisaldas kiiritusravi eelselt rohkem CD133 tüvirakke, said parema ravivastuse ning pikema elulemuse. Uuringu raames selgus samuti, et postoperatiivse ravi efektiivsus ning haigete elulemus sõltub ka kasvajat infiltreerivate põletiku- ja immuunrakkude hulgast. MGB patsiendid, kelle kasvajakude sisaldas kiiritusravi eelselt rohkem CD63 põletiku- ja immuunrakke, said parema ravivastuse. Lisaks ilmnes, et MGB ravis laialdaselt testitavate uute veresoonte teket pidurdavate (nn. angiogeneesi inhibiitorite) ravimite ühe põhilise sihtmärgi, vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori retseptor 2 (VEGFR2) ekspressioonsõltub põletiku ulatusest kasvajakoes. Seetõttu võib VEGFR-2 ekspressiooni sõltuvus tuumori mikrokeskkonnast olla üheks angiogeneesi inhibiitorite ebaefektiivse ravitulemuse põhjuseks. Kokkuvõtteks võib öelda, et MGB ravitulemuste parandamiseks on mitmeid võimalusi ning efektiivsemaks kasvajavastaseks raviks ei tule mõjutada ainult kasvajarakke, vaid ka kasvaja tüvirakke ning kasvaja mikrokeskkonda.Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive malignant tumor of the brain being also extremely treatment-resistant. Postoperative radiotherapy and medicamentose treatment enables to achieve only short-term stability for few months only. The average life expectancy with GBM is approximately 12-15 months. The aim of this study was to find opportunities to increase efficacy in the treatment of GBM. For this purpose tumor tissue samples removed during the operations were examined to identify several treatment resistant factors. It was demonstrated that treatment response and therefore life expectancy is dependent from tumor tissue DNA-reparation enzyme DNA-PK levels. DNA-PK enzyme is responsible for the reparation of the damage occurring from the antitumor treatment (such as DNA double helix) wherefore usual antitumor treatment may not give the expected results. The research concluded that the higher tumor DNA-PK level resulted in shorter life expectancy. One of the main reasons for the treatment failure is considered the stem cell resistance to radiotherapy shown by preclinical researches that this work’s clinical data did not support. Patients, whose tumor contained more CD133 stem cells pre-therapeutically, had better treatment response and longer life expectancy. The research also demonstrated that postoperative treatment efficacy and life expectancy depends from the amount of tumor infiltrative inflammatory as well as immunity cells. GMF patients whose tumor tissue contained more CD63 inflammatory and immunity cells pre-radiotherapeutically had better treatment response. In addition, it occurred that new medications widely tested in GBM treatment, such as angiogenesis inhibitors main target, vascular endothelial growth factor receptor 2 (VEGFR2) expression depends from the coverage of the inflammation in the tumor tissue. Therefore VEGFR2 expression dependency form the tumors microenvironment could be one of the reasons for the angiogenesis inhibitors non-effective treatment result. In conclusion, for the better treatment results of GBM there are many opportunities and for more efficient antitumor treatment response it is effective not only to influence the tumor cells but also the stem cells of the tumor as well as the microenvironment of the tumor

RAAMATU TUTVUSTUS. Väliskiiritusravi ja medikamentoosne ravi onkoloogias

Eesti Arst 2015; 94(4):24

100 aastat kiiritusravi – kuidas see kõik algas?

Eesti Arst 2022; 101(11):650–65

Rinnavähki haigestumus 15–44aastaste Eesti noorte naiste hulgas ajavahemikul 1980–2009

Kõige sagedasemaks naiste pahaloomuliseks kasvajaks maailmas on rinnavähk. Samuti on rinnavähk earühmas 15–44 eluaastat kõige sagedasemaks pahaloomuliseks kasvajaks Eestis. Perioodil 1980–2009 on 15–44aastaste naiste haigestumus rinnavähki olnud stabiilne: 21 juhtu 100 000 inimaasta kohta. Rinnavähi riskitegurid selles vanuserühmas erinevad postmenopausaalses eas naiste riskiteguritest. Kuna 15–44aastaste naiste osakaal kõikidest rinnavähki haigestunutest on siiski väike, ei viida selles vanusegrupis läbi skriininguprogramme. Rinnavähi varajaseks avastamiseks on vajalik suurendada naiste teadlikkust rinnavähist ning teadvustada rindade kontrolli vajadust.Eesti Arst 2014; 93(7):391–39

Immuunravi ja kiiritusravi – uus efektiivne kombinatsioon

Ajalooliselt on kiiritusravi peetud vaid lokaalseks kasvajavastaseks ravimeetodiks, mis parandab peamiselt kasvaja paikset kontrolli, vähendades seeläbi kasvaja süsteemset levikut. Nüüdseks on kogutud arvestataval hulgal tõenduspõhist infot, mis näitab, et kiiritusravil on oluline osa ka süsteemse vähivastase immuunaktivatsiooni tekkes. Olemasolevad teadmised viitavad sellele, et immuun- ning kiiritusravi samaaegne kombineerimine võib olla oluline samm edasise raviefektiisuse parandamiseks pahaloomulise kasvajaga haigetel. Võttes arvesse eelkliinilist infot, üksikjuhtude kirjeldusi, retrospektiivseid analüüse ning arvukaid läbiviidud ja käimasolevaid uuringuid, võib väita, et immuunravi ja kiiritusravi on uus tõhus ravikombinatsioon. Samas nõuab see raviskeem veel hulgaliselt edasisi uuringuid nii nende ravimeetodite optimaalse järjestamise kui ka kiiritusravi fraktsioneerimise skeemide osas.Eesti Arst 2017; 96(5):296–30

Immuunravi – uus suund onkoloogias

Kasvaja mikrokeskkonnas ekspresseeritakse mitmeid immuunreaktsioone mõjutavaid molekule ning seda nii immuunsüsteemi kui ka kasvajarakkude endi poolt. Immuunreaktsioone pidurdavate molekulide hulka kuuluvad lisaks tsütokiinidele mitmed kasvufaktorid, ensüümid ning rakkude membraanil ekspresseeritud ligandid, mis seonduvad immuunrakkude pinnal olevate inhibeerivate retseptoritega immuunkontrollpunktis CTLA-4 (ingl cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) ja PD-1 (ingl programmed celldeath protein 1). Immuunkontrollpunkti inhibiitorite kasutamisel on võimalik kasvaja mikrokeskkonna pidurdavad signaalid blokeerida ning suunata seeläbi immuunsüsteemi rakud kasvajat ründama. Praegu on kolm inhibiitorit (CTLA-4-vastane antikeha ipilimumab ning PD-1-vastased antikehad pembrolizumab ja nivolumab) jõudnud kliinilisse kasutusse melanoomi, kopsu- ja neeruvähi ravis ning järk-järgult on oodata paljude uute sama klassi ravimite lisandumist. Vaieldamatult on tegu uue ning efektiivse ravisuunaga onkoloogias, mis on oluliselt laiendanud ravivõimalusi mitmete agressiivsete kasvajate käsitluses.Eesti Arst 2017; 96(5):281–28

Uued ravimid – uued kõrvaltoimed

Uutel ning tõhusatel kasvajavastastel immuunravimitel (immuunkontrollpunkti inhibiitoritel) on väga erinev toksilisuse profiil võrreldes aastaid kasutuses olnud keemiaravi- ja sihtmärkravimitega. Immuunkontrollpunkti inhibiitorid viivad immuunsüsteemi tasakaalust välja ning see soodustab omakorda autoimmuunsete reaktsioonide teket. Kuigi enamik immuunsusega seotud kõrvaltoimetest on kerged, võivad kuni 13%-l patsientidest tekkida rasked kuni eluohtlikud autoimmuunsed kõrvaltoimed. Seetõttu on oluline teada uute immuunravimite kõrvaltoimeid kõikidel pahaloomulise kasvajaga haigetega kokkupuutuvatel arstidel. Õigeaegse diagnoosimise ja ravi alustamise korral on suurem osa immuunsusega seotud kõrvatoimetest täielikult pöörduvad ning ajutine immuunsupressiiivne ravi glükokortikoidide, infliksimabi, asatiopriini või mükofenolaatmofetiiliga on näidustatud ainult raskete k õrvaltoimete raviks.Eesti Arst 2017; 96(5):289–29

Neeruvähki ja kusepõievähki haigestumus 15–44aastaste Eesti inimeste hulgas ajavahemikul 1980–2009

Töö eesmärk oli analüüsida neeru- ja neeruvaagnavähki ning kusepõievähki haigestumust Eesti 15–44aastastel noortel täiskasvanutel. Neeru- ja neeruvaagnavähi ning kusepõievähi esinemissagedus Eesti noortel on harv: vaid 5% kõikidest Eesti vähiregistris (1980–2009) registreeritud neeru- ja neeruvaagnavähi ning 2% kusepõievähi esmasjuhtudest diagnoositi selle vanuserühma isikutel. Kõikidest Eesti 15–44aastastel isikutel 2005.–2009. aastal diagnoositud soliidtuumoritest moodustasid neeru- ja neeruvaagnavähk ning kusepõievähk meestel vastavalt 7% ja 3% ning naistel vastavalt 2% ja Eesti Arst 2014; 93(7):405–40

Naha pahaloomulistesse kasvajatesse haigestumus 15–44aastaste Eesti noorte hulgas ajavahemikul 1980–2009

Mitmed epidemioloogilised uuringud on kinnitanud nahavähi esinemissageduse kasvu. Töö raames hinnati nahavähki haigestumust Eesti 15–44aastaste noorte täiskasvanute hulgas ajavahemikul 1980–2009. Vaadeldud ajaperioodil Eestis diagnoositud kõikidest melanoomi esmasjuhtudest moodustas 15–44aastastel avastatud melanoom 20% ning kõikidest naha muudest pahaloomuliste kasvajate esmasjuhtudest diagnoositi noortel täiskasvanutel 5%. Kõikidest Eesti 15–44aastastel perioodil 2005–2009 diagnoositud soliidtuumoritest moodustasid melanoom ja naha muud pahaloomulised kasvajad naistel vastavalt 9% ja 11% ning meestel vastavalt 8% ja 12%. Naiste risk haigestuda nahakasvajatesse oli võrreldes meestega suurem. Vaadeldud ajavahemikul ilmnes mõlema soo puhul haigestumuse kasvutrend nii melanoomi (p Eesti Arst 2014; 93(7):386–39