Wirkung von Nifurtimox in der Behandlung des Neuroblastoms in vitro

Das Neuroblastom zählt zu den häufigsten soliden Tumoren des Kindesalters und ist bei höhergradigen Stadien mit einer schlechten Prognose und schneller Tumor-Progression assoziiert. Die Amplifikation des Proto-Onkogens MYCN gilt dabei als der wichtigste prognostische Faktor. Sein korrespondierendes Protein N-Myc spielt eine entscheidende Rolle in der Aufrechterhaltung der aeroben Glykolyse. Diese besondere Form des Tumor-Stoffwechsels – auch als Warburg-Effekt bezeichnet – beinhaltet die Konversion von Pyruvat zu Laktat statt zu Acetyl-Coenzym A auch unter aeroben Bedingungen. Dadurch können vermehrt Enzyme und Substrate gebildet werden, die die Tumor-Progression, Angiogenese, Proliferation sowie die Inhibition der Apoptose unterstützen. Das Antiprotozoikum Nifurtimox, das eigentlich in der Behandlung der Chagas-Krankheit verwendet wird, zeigte in ersten Studien zytotoxische Eigenschaften gegenüber Neuroblastomen. Bislang waren jedoch nur wenige Informationen über den spezifischen Wirkmechanismus verfügbar. In der vorliegenden in vitro Studie bewirkte die Behandlung der Neuroblastom-Zelllinien LA-N-1, IMR-32, LS und SK-N-SH mit Nifurtimox einen erhöhten intrazellulären Gehalt an reaktiven Sauerstoffspezies, eine reduzierte Laktat-Dehydrogenase-Enzymaktivität und -Expression, sowie eine reduzierte Bildung von Laktat. Weiterhin zeigte sich eine reduzierte Genexpression des Proto-Onkogens MYCN und des Hedgehog-Transkriptionsfaktors GLI. Eine erhöhte Expression der Hitzeschockproteine Hsp70 und Hsp90 konnte ebenfalls nachgewiesen werden. Durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit konnte erstmals gezeigt werden, dass Nifurtimox zu einem veränderten Glucose-Stoffwechsel in Neuroblastom-Zellen von der aeroben Glykolyse unter Bildung von Laktat in Richtung oxidative Phosphorylierung führt. Versuche mit dem Antimykotikum Posaconazol konnten erstmals zytotoxische Wirkungen auf Neuroblastom-Zellen nachweisen. Die Ergebnisse zeigen, dass Posaconazol den Hedgehog-Signalweg reguliert. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um die hier gewonnene Ergebnisse zu evaluieren und die Wirkungsweise von Posaconazol hinreichend zu klären. In (planaren) Zellkulturbedingungen liegt das Tumor-Modell vielmehr in einer „zweidimensionalen“ Ausdehnung vor, ohne Berücksichtigung metabolischer Prozesse, die in einem gesamten (menschlichen) Organismus stattfinden würden. Rückschlüsse auf biologische Prozesse in vivo oder im Patienten bei der Behandlung mit Nifurtimox oder Posaconazol sind daher nur nach eingehender Prüfung im Tiermodell sowie in klinischen Studien möglich. Die klinische Wirksamkeit von Nifurtimox wird aktuell in einer multizentrischen Studie an pädiatrischen Patienten mit Hochrisiko-Neuroblastomen oder -Medulloblastomen durchgeführt (Saulnier Sholler, 2008a). Nifurtimox und Posaconazol sind klinisch geprüfte, zugelassene und angewandte Medikamente und präsentieren sich hier als mögliche Kombinations-Chemotherapeutika. Eine Re-Evaluation in klinischen Studien für die Behandlung des Neuroblastoms ist jedoch notwendig, um diese Möglichkeit zu prüfen

Antiemetic Prophylaxis with Fosaprepitant and 5-HT3-Receptor Antagonists in Pediatric Patients Undergoing Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation

Background: High-dose myeloablative conditioning prior to autologous hematopoietic stem cell transplantation (autoHSCT) in pediatric patients is usually highly emetogenic. The antiemetic neurokinin-1 receptor antagonist fosaprepitant was safe and effective in children receiving highly emetogenic chemotherapy. Data on fosaprepitant during autoHSCT in children are currently not available. Methods: A total of 35 consecutive pediatric patients, who received an antiemetic prophylaxis with fosaprepitant (4 mg/kg;single dose, max. 1 x 150 mg/kg BW) and ondansetron (24-hours continuous infusion;8-32 mg/24h) or granisetron (2 x 40 mu g/kg.d(-1)) during highly emetogenic conditioning chemotherapy before autoHSCT were retrospectively analyzed, and their results were compared with a control group comprising 35 consecutive pediatric patients, who received granisetron or ondansetron only. The antiemetic efficacy and the safety of the two prophylaxis regimens were compared with respect to three time periods after the first chemotherapy administration (0-24h, >24-120h, >120-240h). Results: Clinical adverse events and clinically relevant increases/decreases of laboratory markers were similarly low and did not significantly differ between the two study groups (p>0.05). The registered number of vomiting events was significantly higher in the control group in the time periods of 0-24h (64 vs 22 events;p24-120h (135 vs 78 events;p120-240h (268 vs 105 events;p24-120h (100% vs 74.3%) but not the other analyzed time periods (p>0.05). Conclusion: The fosaprepitant-based antiemetic prophylaxis was safe, well tolerated and significantly reduced vomiting in children undergoing highly emetogenic chemotherapy prior to autoHSCT. Prospective randomized trials are necessary to confirm these results