Новый глипролин ГЗК-111 с нейропсихотропной активностью

Thе article represents a review of our own researches, which describes the design, synthesis and pharmacological properties of linear substituted glyproline GZK-111, a potential drug for the complex treatment of psychiatric pathologies, including anxiety, depressive disorders, and cognitive impairment. The relationship between structure and activity in a series of this glyproline analogs is described. The experimental evidence of the GZK-111 ability to metabolized with the formation of cycloprolylglycine, which is identical to the endogenous cyclic dipeptide, is presented. The data on toxicological and pharmacokinetic studies of GZK-111 are presented.Статья представляет собой обзор собственных работ, в которой описаны конструирование, синтез и фармакологические свойства линейного замещённого глипролина ГЗК-111, потенциального препарата для комплексного лечения психиатрических патологий, включающих тревожные, депрессивные расстройства и нарушения когнитивных функций. Описывается связь структуры и активности в ряду аналогов этого глипролина. Представлены экспериментальные доказательства способности ГЗК-111 метаболизироваться с образованием цикло-пролилглицина, идентичного эндогенному циклическому дипептиду. Приведены данные о токсикологических и фармакокинетических исследованиях ГЗК-111

Сравнительное изучение фармакокинетики и энзиматической устойчивости нейропротекторного средства ГЗК-111 и ноопепта у крыс

The article presents the results of studying the pharmacokinetics and enzymatic stability of a new pharmacologically active compound GZK-111– N-phenylacetyl-glycyl-L-proline ethyl ether in comparison with noopept – N-phenylacetyl-L-prolyl-glycine ethyl ether in rats. It has been shown that both compounds are intensively metabolized in the body of experimental animals, while one of the main active metabolites of both compounds is cyclo-L-prolylglycine (CPG), which has similar neurotropic activity, but the intensity and speed of its formation during metabolic transformations is significantly more pronounced in GZK-111 compared to noopept. The significance of CPG in the realization of the main neurotropic effects of the studied compounds in the experiment in rats is shown.В статье представлены результаты изучения фармакокинетики и энзиматической устойчивости нового фармакологически активного соединения ГЗК-111 — этилового эфира N-фенилацетилглицил-L-пролина в сравнении с ноопептом — этиловым эфиром N-фенилацетил-L-пролилглицина у крыс. Показано, что оба соединения интенсивно метаболизируются в организме экспериментальных животных, при этом одним из основных активных метаболитов у обоих соединений является цикло-L-пролилглицин (ЦПГ), обладающий аналогичной нейротропной активностью, но интенсивность и скорость его образования в процессе метаболических превращений значительно более выражена у ГЗК-111 по сравнению с ноопептом. Показано значение фармакокинетики ЦПГ в реализации основных нейротропных эффектов изучаемых соединений в эксперименте у крыс

Фармакокинетика и нейротропные эффекты цикло-L-пролилглицина и его модифицированных аналогов

The review presents the results of studies on the pharmacokinetics, metabolism, and bioavailability of new neurotropic dipeptide cyclo-Lprolilglycine (CPG) and their pharmacological activity. It was shown that the pharmacologically active metabolite of the nootropic drug noopept cyclo-Lprolilglycine (CPG) is an endogenous dipeptide, it is a fragment of the terminal Tripeptide of the insulin-like nerve growth factor IGF-1. Much attention is paid both in Russia and abroad to the development of modified CPG analogues with improved pharmacokinetic properties, enzymatically more stable, better penetrating the BBB, and highly effective when used in micromolar doses. CPG shows neuroprotective activity in ischemic-hypoxic and other brain injuries, in addition, it has a complex of other pharmacological effects and therefore CPG can be considered not only as a potential drug, but also as a basic structure for the development of new neurotropic drugs – analogs of CPG with improved pharmacokinetic properties, greater enzymatic resistance and higher bioavailability for the central nervous system.В обзоре представлены результаты исследований фармакокинетики, метаболизма, биодоступности для ЦНС и нейротропной активности нового дипептида цикло-L-пролилглицина (ЦПГ) и его модифицированных аналогов. Показано, что фармакологически активный метаболит ноотропного препарата ноопепт – цикло-L-пролилглицин является эндогенным дипептидом, представляет собой фрагмент концевого трипептида инсулиноподобного фактора роста нервов IGF-1. В настоящее время большое внимание уделяется разработке модифицированных аналогов ЦПГ, энзиматически более устойчивых, лучше проникающих через ГЭБ и высокоэффективных при использовании в микромолярных дозах. ЦПГ проявляет нейропротективную активность при ишемически-гипоксических и других повреждениях головного мозга, улучшает нарушенные когнитивные функции; кроме того, он обладает комплексом других фармакологических эффектов. В связи с вышеизложенным ЦПГ можно рассматривать не только, как потенциальное лекарственное средство, но и как базисную структуру для разработки новых нейротропных лекарственных средств – аналогов ЦПГ с улучшенными фармакокинетическими свойствами, большей энзиматической стабильностью и более высокой биодоступностью для ЦНС

Нейропептид цикло-L-пролилглицин противодействует скополамин-индуцированному нарушению долговременной памяти у крыс в тесте «Распознавание нового объекта»

Background. Cyclo-L-prolylglycine (CPG) was designed and synthesized at the V.V. Zakusov as a topological analogue of the classical nootrop piracetam and was further identified as an endogenous compound. Previously, the nootropic effect of CPG was revealed in a model of retrograde amnesia in rats induced by electroconvulsive shock in the passive avoidance test (PAT).Objective. The aim of the present study was to investigate the nootropic effect of CPG under more physiological conditions in the absence of strong stressors.Methods. Amnesia in rats was modeled by intraperitoneal (ip) administration of scopolamine at a dose of 2 mg/kg. CPG was administered ip at doses of 0.1 and 1.0 mg/kg 15 minutes after scopolamine. Short- and long-term memory were recorded in the novel object recognition test.Results. It was found that scopolamine disrupted only the long-term memory of rats. CPG at a dose of 0.1 mg/ kg almost completely counteracted this impairment. CPG by itself had no effect on memory at both doses studied.Conclusion. Thus, CPG exhibits nootropic activity not only in the aversive conditions of the PAT and electroconvulsive shock-induced amnesia, but also in the neutral situation in the novel object recognition test, when the amnesia was caused by the administration of scopolamine.Цикло-L-пролилглицин (ЦПГ) сконструирован и синтезирован в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова как топологический аналог классического ноотропа пирацетама и в дальнейшем идентифицирован как эндогенное соединение. Ранее ноотропный эффект ЦПГ был выявлен на модели ретроградной амнезии у крыс, вызванной электрошоком, в тесте условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ).Цель. Цель настоящего исследования — изучить ноотропный эффект ЦПГ в более физиологичных условиях в отсутствие сильных стрессирующих факторов.Методы. Амнезию у крыс моделировали внутрибрюшинным (в/б) введением скополамина в дозе 2 мг/кг. ЦПГ вводили в/б в дозах 0,1 и 1,0 мг/кг через 15 мин после скополамина. Кратковременную и долговременную память регистрировали в тесте распознавания нового объекта.Результаты. Установлено, что введение скополамина нарушало только долговременную память крыс. ЦПГ в дозе 0,1 мг/кг практически полностью противодействовал этому нарушению. Сам ЦПГ не влиял на память крыс в обеих изученных дозах.Заключение. Таким образом, ЦПГ проявляет ноотропную активность не только в аверсивных условиях теста УРПИ и электрошоковой амнезии, но и в нейтральной ситуации в тесте распознавания нового объекта, когда амнезия была вызвана введением скополамина

Нейропротекторные свойства in vitro новых глипролинов, замещённых по N-концу

In this work investigated the neuroprotective activity of analogues of substituted glyproline GZK-111 at the N-terminus in vitro. Oxidative stress caused by H2O2 (1.5 mM) led to significant decrease in the hippocampal cells HT-22 viability. The ethyl ester N-phenypropionyl-glycyl-proline (GZK-45) was effective at the concentrations up to 10–6 M in both experimental schemes. The compounds with N-acethyl (GZK-49) and N-capronoyl (GZK-46) fragments did not protective effect in both experimental schemes. GZK-45 also had protective effect in the 6-hydroxydopamine induced damage of SH-SY5Y neuroblastoma cells.В работе была исследована нейропротекторная активность аналогов замещённого глипролина ГЗК-111 по N-концу in vitro. Окислительный стресс, вызванный Н2О2 (1,5 мM) приводил к достоверному снижению жизнеспособности гиппокампальных клеток линии НТ-22. Этиловый эфир N-фенилпропионил-глицил-L-пролина (ГЗК-45) защищал клетки от гибели при внесении как за 24 часа до, так и сразу после повреждения в концентрации 10–5–10–6 М. Соединения с ацетильным (ГЗК-49) и капроноильным (ГЗК-46) остатками по N-концу не обладали защитным действием ни в одной из схем эксперимента. ГЗК-45 также был эффективен на модели индуцированного 6-гидроксидофамином повреждения клеток нейробластомы человека линии SH-SY5Y