CO-03 Carcinomes de Merkel associés aux carcinomes épidermoïdes cutanés : une tumeur d’origine kératinocytaire avec différenciation neuroendocrine secondaire

National audienceIntroductionLe carcinome de Merkel (CCM) est un cancer de la peau agressif. Bien que l'intégration génomique du polyomavirus à cellules de Merkel (MCPyV) ait été identifiée comme responsable de 80% des CCM, la détection de charges mutationnelles élevées et d’une signature moléculaire de type UV au sein des tumeurs vironégatives suggère que ces dernières sont induites par les UV. Cependant, la nature de la cellule au sein de laquelle se produisent ces évènements oncogéniques reste inconnue. Dans ce contexte, l'association fréquente de CCM viro-négatifs à un contingent de carcinome épidermoïde (CE), pourrait suggérer une origine kératinocytaire des CCM viro-négatifs. L’objectif de ce travail est d’identifier la cellule d’origine et les mécanismes de développement des CCM- vironégatifs par l’étude de ces tumeurs composites.Matériel et MéthodesQuatre tumeurs cutanées composites associant un contingent de carcinome épidermoïde in situ à un contingent de CCM viro-négatif ont été incluses dans cette étude.Après microdissection du tissu sain et des deux composantes tumorales, un séquençage complet de l’exome de chaque composante a été réalisé. Les profils ont ensuite été comparés entre les deux composantes, afin de mettre en évidence une relation clonale entre le CCM et le CE. Par ailleurs, dans le but d’identifier une potentielle altération génétique spécifique à l’oncogénèse de ces cas « composites », les exomes de 43 CCM MCPyV-négatifs et 98 CE précédemment publiés dans la littérature ont été comparés.RésultatsParmi les quatre tumeurs composites séquencées,un grand nombre de variants somatiques étaient communs aux deux composantes tumorales (de 110 à 1508 mutations communes/tumeur) et absents de la peau saine,démontrant qu’au sein des tumeurs composites, la composante invasive de type CCM dérive du CE in situ. Par ailleurs, la comparaison des exomes de CE et de CCM vironégatifs précédemment publiés a révélé un grand nombre d’altérations génétiques communes entre ces deux entités tumorales. Seules les altérations génétiques « perte de fonction » deRB1 étaient fréquemment rencontrées dans les CCM (26 mutations/43 cas), et jamais retrouvées dans les CE (20 mutations/98 cas, toutes hétérozygotes) (p=3.10-5, test exact de Fisher), suggérant que l'inactivation de RB1 puisse contribuer à la transformation du CE en CCM. En accord avec cette observation, des altérations génétiques « perte de fonction » de RB1étaient observées dans les deux composantes de nos 4 tumeurs composites.ConclusionNotre étude démontre que les CCM-vironégatifs peuvent se développer à partir de carcinomes épidermoïdes in situ. Cette observation est un argument en faveur d’une origine kératinocytaire de ces CCM viro-négatifs, avec une différenciation neuroendocrine secondaire. De plus, nos résultats suggèrent que l'inactivation du gène RB1est une étape nécessaire pour la transformation du CE en CCM

Genomic and viral findings in two different primary Merkel cell carcinomas in a 76-year-old woman

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ALK-positive histiocytosis: a new clinicopathologic spectrum highlighting neurologic involvement and responses to ALK inhibition

ALK-positive histiocytosis is a rare subtype of histiocytic neoplasm first described in 2008 in 3 infants with multisystemic disease involving the liver and hematopoietic system. This entity has subsequently been documented in case reports and series to occupy a wider clinicopathologic spectrum with recurrent KIF5B-ALK fusions. The full clinicopathologic and molecular spectra of ALK-positive histiocytosis remain, however, poorly characterized. Here, we describe the largest study of ALK-positive histiocytosis to date, with detailed clinicopathologic data of 39 cases, including 37 cases with confirmed ALK rearrangements. The clinical spectrum comprised distinct clinical phenotypic groups: infants with multisystemic disease with liver and hematopoietic involvement, as originally described (Group 1A: 6/39), other patients with multisystemic disease (Group 1B: 10/39), and patients with single-system disease (Group 2: 23/39). Nineteen patients of the entire cohort (49%) had neurologic involvement (7 and 12 from Groups 1B and 2, respectively). Histology included classic xanthogranuloma features in almost one-third of cases, whereas the majority displayed a more densely cellular, monomorphic appearance without lipidized histiocytes but sometimes more spindled or epithelioid morphology. Neoplastic histiocytes were positive for macrophage markers and often conferred strong expression of phosphorylated extracellular signal-regulated kinase, confirming MAPK pathway activation. KIF5B-ALK fusions were detected in 27 patients, whereas CLTC-ALK, TPM3-ALK, TFG-ALK, EML4-ALK, and DCTN1-ALK fusions were identified in single cases. Robust and durable responses were observed in 11/11 patients treated with ALK inhibition, 10 with neurologic involvement. This study presents the existing clinicopathologic and molecular landscape of ALK-positive histiocytosis and provides guidance for the clinical management of this emerging histiocytic entity