Anti-inflammatorische pulmonale Therapie von CF-Patienten mittels Amitriptylin und Placebo : eine prospektive, randomisierte, doppel-verblindete, placebo-kontrollierte, multizentrische Phase IIb-Studie

Zystische Fibrose (CF), auch bekannt als Mukoviszidose, ist die in den westlichen Ländern am häufigsten vorkommende autosomal rezessiv vererbte Erkrankung, ausgelöst durch Mutationen im CFTR-Gen (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator). Neben weiteren Symptomen ist CF vor allem charakterisiert durch eine im Verlauf der Erkrankung immer wiederkehrende und schließlich chronisch verlaufende Infektion der Lunge. Die daraus resultierende progressive Einschränkung der Lungenfunktion stellt nach wie vor die Hauptursache für den letalen Verlauf der Krankheit dar. Während die bislang etablierte Mukoviszidosetherapie auf rein symptomatischen Behandlungsmethoden beruht, zeichnet sich durch CF-Tiermodelle und die vorliegende klinische Studie eine neue, kausal ansetzende Therapieoption mittels des trizyklischen Antidepressivums Amitriptylin ab. Erstmals wurde das entzündungshemmende Wirkungspotential von Amitriptylin und damit seine hemmende Wirkung auf den fortschreitenden Prozess der Lungeninsuffizienz bei Menschen mit CF getestet. Die molekularen Mechanismen, welche bei Mutationen innerhalb des CFTR-Gens zu einer gesteigerten Infektanfälligkeit des Respirationstraktes führen, sind bislang noch nicht ausreichend geklärt. Es konnte gezeigt werden, dass das CFTR-Molekül neben seiner Funktion als Anionenkanal maßgeblich an der Aufrechterhaltung des sauren pH-Milieus intrazellulärer Vesikel im Respirationsepithel beteiligt ist. Eine eingeschränkte Funktion von CFTR hat schließlich über ein resultierendes Konzentrations-Ungleichgewicht zweier für den Sphingolipidstoffwechsel wesentlicher pH-abhängiger Enzyme, der sauren Sphingomyelinase (ASM) und der sauren Ceramidase, eine Alkalisierung dieser Vesikel mit konsekutiver Ceramid-Anreicherung zur Folge. In vorangegangen Untersuchungen wurde die Hypothese generiert, dass die Akkumulationen von Ceramid innerhalb des Respirationsepithels eine erhöhte Zellapoptose, eine gestörte mukoziliäre Clearance, die Förderung des chronischen proinflammatorischen Status, die hohe Infektanfälligkeit gegenüber des Hauptinfektionserregers Pseudomonas aeruginosa und die Ausbildung von Lungenfibrose bewirkt. Das in unserer Studie verwendete Prüfpräparat Amitriptylin agiert neben seiner Wirkung auf das zentrale Nervensystem als funktioneller Inhibitor der ASM und ist damit nach unserer Hypothese in der Lage die Ceramidkonzentration im Respirationsepithel zu senken. Nach der erfolgreichen Durchführung einer Pilot- und Phase IIa-Studie überprüften wir im Rahmen einer placebo-kontrollierten, prospektiven, randomisierten, doppelverblindeten Studie an 40 erwachsenen CF-Patienten anhand diverser Surrogatparameter die Wirkung von Amitriptylin. Gegenstand der Untersuchung waren dabei die Veränderung der Lungenfunktion (gemessen als FEV1 mittels Spirometrie), der Einfluss auf die epitheliale Ceramidexpression (fluoreszenzmikroskopisch gemessen in nasalen Mukosazellen), auf abgestorbenes Zellgewebe (gemessen als DNAKonzentration im Trachealsekret), auf die proinflammatorische Immunlage (Leukozyten-Konzentration und Konzentration pro- sowie anti-inflammatorischer Zytokine gemessen in Trachealsekret und Serum) und auf die pulmonale Bakterienlast (gemessen als P. aeruginosa-Kolonienzahl). Unter der Therapie von täglich 2x25 mg Amitriptylin lässt sich eine statistisch und klinisch relevante Veränderung der Lungenfunktionswerte bestätigen. Eine zeitgleich signifikante Abnahme der epithelialen Ceramidkonzentrationen unterstützt das zugrunde liegende Therapiekonzept. Die weiteren sekundären Zielparameter ergaben zwar positive Tendenzen, jedoch keine statistisch signifikanten Veränderungen. Durch das ursächliche Eingreifen in den Progress der Lungeninsuffizienz könnte durch die Medikation mit Amitriptylin eine neue Mukoviszidose-Therapie etabliert werden, welche sowohl zu einer deutlichen Steigerung der Lebensqualität als auch der Lebenserwartung führen könnte. Eine klinische Phase III-Studie an insgesamt 102 CF-Patienten mit dem Ziel der Verifizierung des Wirkmechanismus von Amitriptylin im Einsatz bei CF ist zwischenzeitlich im Gange

Long-Term Pulmonal Therapy of Cystic Fibrosis-Patients with Amitriptyline

Background/Aims: Several recent clinical studies revealed an accumulation of ceramide in bronchial epithelial cells of patients with cystic fibrosis (CF). Degradation of ceramide concentrations in lungs of CF patients employing the functional acid sphingomyelinase inhibitor amitriptyline revealed a benefit in lung function, weight and exacerbation rates. Methods: To test for a beneficial effect of amitriptyline in vivo, we performed two phase II randomised, double-blind, placebo-controlled studies. CF patients were treated with 25 mg amitriptyline twice daily, i.e. a total dose of 50 mg/d. After those two studies part of the patients used amitriptyline in an off-lable-use for routine treatment. These patients were observed after one, two and three years after continuous use of amitriptyline and were matched with those patients who were not treated. These patients were used as a control group. Results: After one year of treatment, forced expiratory volume in 1 sec predicted (FEV1) increased significantly by 7.6±7.0%, p=1 decreased significantly in the control group by 1.8±3.3%, p=0.010, and weight increased by 1.1±2.7kg, p=0.010 (n=14). After two years of treatment, FEV1 increased significantly by 5.6±10.3%, p=0.009, and weight increased by 3.6±2.9kg, p=1 decreased in the control group by 2.1±3.7%, p=0.051 and weight increased by only 0.4±2.9kg, p=0.31 (n=10). After three years of treatment, FEV1 increased significantly by 7.7±8%, p=0.050, and weight increased by 7.3±3.8kg, p=0.016, in the amitriptyline population (n=5), whereas FEV1 decreased in the control group by 1.0±1.3%, p=0.075 and weight increased by 0.4±1.5kg, p=0.29 (n=5). Conclusion: Amitriptyline significantly increases FEV1, reduces ceramide in lung cells and increases weight of CF patients

Therapy of CF-Patients with Amitriptyline and Placebo - a Randomised, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase IIb Multicenter, Cohort-Study

Background/Aims: Several recent studies revealed an accumulation of ceramide in bronchial, tracheal and intestinal epithelial cells of mice and patients with cystic fibrosis (CF). Normalization of ceramide concentrations in lungs of CF mice employing the functional acid sphingomyelinase inhibitor amitriptyline also normalized mucociliary clearance, chronic inflammation and infection susceptibility to pulmonary P. aeruginosa in these mice. Methods: To test for a beneficial effect of amitriptyline in vivo, we performed a phase IIb randomised, double-blind, placebo-controlled study. Twenty-one CF patients were treated with 25 mg/d amitriptyline twice daily for 28 days. The placebo consisted of 19 patients and was also treated twice per day. The primary endpoint was the change in lung function in the intention-to-treat (ITT) population. Secondary endpoints were ceramide levels in epithelial cells and safety. Results: After treatment, forced expiratory volume in 1 sec predicted (FEV1) increased 6.3±11.5% (p=0.08) in the ITT population (36 of 40 CF patients) and 8.5±10% (p=0.013) in the per protocol (PP) population (29 of 40 patients). Ceramide levels decreased in nasal epithelial cells after amitriptyline treatment. Amitriptyline had no severe and only mild and mostly transient adverse effects, i.e. xerostomia and tiredness. Conclusion: Amitriptyline is safe in CF-patients, increases FEV1 and reduces ceramide in lung cells of CF patients