Nitric oxide-independent vasodilator rescues heme-oxidized soluble guanylate cyclase from proteosomal degradation

Background: Nitric oxide (NO) is an essential vasodilator. In vascular diseases, oxidative stress attenuates NO signaling by both chemical scavenging of free NO and oxidation and down-regulation of its major intracellular receptor, the alpha/beta heterodimeric heme-containing soluble guanylate cyclase (sGC). Oxidation can also induce loss of sGC's heme and responsiveness to NO. Results: sGC activators such as BAY 58-2667 bind to oxidized/heme-free sGC and reactivate the enzyme to exert disease-specific vasodilation. Here we show that oxidation-induced down-regulation of sGC protein extends to isolated blood vessels. Mechanistically, degradation was triggered through sGC ubiquitination and proteasomal degradation. The heme-binding site ligand, BAY 58-2667, prevented sGC ubiquitination and stabilized both alpha and beta subunits. Conclusion: Collectively, our data establish oxidation-ubiquitination of sGC as a modulator of NO/cGMP signaling and point to a new mechanism of action for sGC activating vasodilators by stabilizing their receptor, oxidized/heme-free sGC

From monogenic to polygenic obesity: recent advances

The heritability of obesity and body weight in general is high. A small number of confirmed monogenic forms of obesity—the respective mutations are sufficient by themselves to cause the condition in food abundant societies—have been identified by molecular genetic studies. The elucidation of these genes, mostly based on animal and family studies, has led to the identification of important pathways to the disorder and thus to a deeper understanding of the regulation of body weight. The identification of inborn deficiency of the mostly adipocyte-derived satiety hormone leptin in extremely obese children from consanguineous families paved the way to the first pharmacological therapy for obesity based on a molecular genetic finding. The genetic predisposition to obesity for most individuals, however, has a polygenic basis. A polygenic variant by itself has a small effect on the phenotype; only in combination with other predisposing variants does a sizeable phenotypic effect arise. Common variants in the first intron of the ‘fat mass and obesity associated’ gene (FTO) result in an elevated body mass index (BMI) equivalent to approximately +0.4 kg/m² per risk allele. The FTO variants were originally detected in a genome wide association study (GWAS) pertaining to type 2 diabetes mellitus. Large meta-analyses of GWAS have subsequently identified additional polygenic variants. Up to December 2009, polygenic variants have been confirmed in a total of 17 independent genomic regions. Further study of genetic effects on human body weight regulation should detect variants that will explain a larger proportion of the heritability. The development of new strategies for diagnosis, treatment and prevention of obesity can be anticipated

Topology adaptive graph estimation in high dimensions

We introduce Graphical TREX (GTREX), a novel method for graph estimation in high-dimensional Gaussian graphical models. By conducting neighborhood selection with TREX, GTREX avoids tuning parameters and is adaptive to the graph topology. We compared GTREX with standard methods on a new simulation setup that was designed to assess accurately the strengths and shortcomings of different methods. These simulations showed that a neighborhood selection scheme based on Lasso and an optimal (in practice unknown) tuning parameter outperformed other standard methods over a large spectrum of scenarios. Moreover, we show that GTREX can rival this scheme and, therefore, can provide competitive graph estimation without the need for tuning parameter calibration

Mutationssuche in den Exons 2 und 3 des Galanin-Rezeptor-1-Gens bei extremadipösen Kindern und Jugendlichen, normalgewichtigen Kontrollen und Patientinnenmit Anorexia nervosa oder Bulimia nervosa und die Durchführung von Assoziationsuntersuchungen

Galanin ist ein zentral und peripher exprimiertes Peptid, welches dafür bekannt ist, an verschiedenen Prozessen wie Nahrungsaufnahme, Gewichtskontrolle, Sexualverhalten, Lernen und Gedächtnis, Emotion, Epilepsie, Schmerz, Alkoholabhängigkeit, Motilität des Gastrointestinaltrakts, Herzfrequenz und Blutdruck beteiligt zu sein. Bislang konnten drei G-Protein gekoppelte Galaninrezeptoren (GALR1, GALR2 und GALR3) bei Ratte und Mensch identifiziert werden. Zahlreiche Tierstudien belegen eine positive Korrelation des Galanins mit der Höhe der nahrungsbedingten Fettaufnahme, welche über den GALR1 vermittelt wird und damit das GALR1-Gen zu einem plausiblen Kandidatengen für Untersuchungen zur Gewichtsregulation beim Menschen machen [Übersicht in Crawley, 1999; Leibowitz et al., 1998a; Leibowitz et al., 1998b]. Es gibt bislang keine Studien am humanen GALR1, die einen Einfluss auf die Nahrungsaufnahme und die Gewichtsregulation untersuchten (s. Kap. 1.6). Ziel der vorliegenden Arbeit war die Suche nach Mutationen im GALR1-Gen und die Aufdeckung einer möglichen Assoziation zu den Phänotypen Adipositas, Anorexia nervosa und Bulimia nervosa. Mittels Einzelstrang-Konformationsanalyse (SSCP) wurden die Exons 2 und 3 [Exon 1 in Schäuble et al., 2005] des Galaninrezeptor1 (GALR1)-Gens auf Allel-Varianten untersucht und Assoziationsuntersuchungen bei 187 extrem adipösen Kindern und Jugendlichen (BMI 35.1  6.2 kg/m², Alter 14.4  3.3 Jahre, 50.8 % weiblich), 99 PatientInnen mit Anorexia nervosa (BMI 15.7  3.3, Alter 18.9  5.2 Jahre, 92.1 % weiblich), 27 PatientInnen mit Bulimia nervosa (BMI 21.7  5.8, Alter 23.8  4.9, 100 % weiblich) sowie einer Kontrollgruppe aus 106 gesunden untergewichtigen Studenten (BMI 18.4  1.2 kg/m², Alter 25.5  3.8 Jahre, 37.7 % weiblich) durchgeführt. In der Einzelstrang-Konformations (SSCP)-Analyse des Exon 2 des GALR1-Gens konnten keine von der Wildtyp-Variante abweichenden Bandenmuster in den untersuchten Gruppen gefunden werden. Im Exon 3 des GALR1-Gens wurde mittels SSCP-Analyse und Sequenzierung ein bisher unbekannter Polymorphismus an Position 793AT identifiziert. Dieser führt zu einer Veränderung der Aminosäurensequenz (Missense-Mutation) von Isoleucin zu Phenylalanin Ile265Phe. In der abschließenden allelspezifischen amplification-refractory mutation system (ARMS)-PCR wurde ein homozygoter Träger in der untergewichtigen Kontrollgruppe detektiert. Der Anteil der heterozygoten Träger für den Polymorphismus betrug in der Gruppe mit extremer Adipositas 10,70 %, in den Gruppen mit Anorexia nervosa und Bulimia nervosa 7,07 % bzw. 7,41 % und in der untergewichtigen Kontrollgruppe 7,55 %. Die durchgeführten Assoziationstests ergaben keinen signifikanten Werte (p > 0.05) für die Genotyp- und Allelhäufigkeiten in den untersuchten Gruppen. Durch die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit erscheint ein Zusammenhang des identifizierten Polymorphismus 793AT im Exon 3 des GALR1-Gens an der Gewichtsregulation, besonders bei der Adipositas im Kindes- und Jugendalter unwahrscheinlich. Um eine umfassendere Aussage zur Rolle des GALR1 bei der Gewichtsregulation treffen zu können, müssten weitere Studiengruppen, wie adipöse Erwachsene, Zugehörige anderer ethnischer Gruppen usw. untersucht werden. Durch die fast ubiquitäre Lokalisation von Galanin und den Galaninrezeptoren ist deren Mitwirkung an zahlreichen physiologischen Prozessen wie Lernen, Emotion, Epilepsie oder Nozizeption vorstellbar (s. Kap. 1.5 - 1.6). Die genaue Kenntnis der Wirkungsmechanismen des Galanins und der drei Galaninrezeptoren könnte ein Ansatz für die Entwicklung neuer diagnostischer Möglichkeiten oder neuen Therapieformen bei zahlreichen Krankheiten, wie z. B. metabolischen Störungen, M. Alzheimer, affektiven Störungen, Angst, Alkoholkonsum, Schmerz oder Tumoren darstellen. Aus diesem Grund sollten Polymorphismen im GALR1-Gen, wie der von uns identifizierte 793AT, im Fokus der zukünftigen Forschungsarbeiten bleiben

Sortimentskompetenz im Textileinzelhandel - Analyse der Einflussfaktoren

Die Sortimentskompetenz hat sich in vielen Studien als zentraler Erfolgsfaktor des Einzelhandels allgemein sowie des Mode-Einzelhandels im Besonderen herausgestellt. Der vorliegende Beitrag untersucht auf der Basis einer repräsentativen Online-Befragung bei 1000 Probanden, welche Einzeldimensionen die Sortimentskompetenz ausmachen und wie relevant sie für die Verbraucher sind. Darüber hinaus wird untersucht, welchen Einfluss generalistische Sortimentsstrategien auf die Beurteilung der Sortiments-kompetenz aufweisen

Minor perturbations of thyroid homeostasis and major cardiovascular endpoints

It is well established that thyroid dysfunction is linked to an increased risk of cardiovascular morbidity and mortality. The pleiotropic action of thyroid hormones strongly impacts the cardiovascular system and affects both the generation of the normal heart rhythm and arrhythmia. A meta-analysis of published evidence suggests a positive association of FT4 concentration with major adverse cardiovascular end points (MACE), but this association only partially extends to TSH. The risk for cardiovascular death is increased in both subclinical hypothyroidism and subclinical thyrotoxicosis. Several published studies found associations of TSH and FT4 concentrations, respectively, with major cardiovascular endpoints. Both reduced and elevated TSH concentrations predict the cardiovascular risk, and this association extends to TSH gradients within the reference range. Likewise, increased FT4 concentrations, but high-normal FT4 within its reference range as well, herald a poor outcome. These observations translate to a monotonic and sensitive effect of FT4 and a U-shaped relationship between TSH and cardiovascular risk. Up to now, the pathophysiological mechanism of this complex pattern of association is poorly understood. Integrating the available evidence suggests a dual etiology of elevated FT4 concentration, comprising both ensuing primary hypothyroidism and a raised set point of thyroid function, e. g. in the context of psychiatric disease, chronic stress and type 2 allostatic load. Addressing the association between thyroid homeostasis and cardiovascular diseases from a systems perspective could pave the way to new directions of research and a more personalized approach to the treatment of patients with cardiovascular risk

Entwicklung der stationären Versorgungsqualität operativ behandelter Patienten mit einer proximalen Femurfraktur in Nordrhein-Westfalen

$\textbf {Hintergrund und Fragestellung}$ Pro Jahr erleiden in Deutschland über 100.000 Menschen, überwiegend höheren Alters, eine proximale Femurfraktur. Steigende Fallzahlen im Zusammenhang mit einer alternden Bevölkerung und eine relativ große Zahl behandlungsbedürftiger Begleiterkrankungen erschweren die alltägliche Versorgung. Daher ist die Beobachtung der Versorgungsqualität dieser Patienten anhand relevanter Qualitätsparameter von großer Bedeutung, um Implikationen für die alltägliche Behandlungspraxis ableiten zu können. $\textbf {Material und Methoden}$ Die Daten der externen stationären Qualitätssicherung aus Nordrhein-Westfalen der Jahre 2007 und 2008 sowie 2017 und 2018 wurden analysiert und die Zeiträume vergleichend gegenübergestellt. Zusätzlich wurde anhand der dokumentierten Nebendiagnosen und weiterer Einflussparameter eine Risikoadjustierung mithilfe eines logistischen Regressionsmodells in Bezug auf die Zielgrößen der allgemeinen und chirurgischen Komplikationen sowie der Letalität durchgeführt. Es wurden sowohl osteosynthetisch als auch endoprothetisch versorgte Patienten berücksichtigt. Insgesamt konnten 61.249 Fälle in die Studie eingeschlossen werden. $\bf Ergebnisse$ Positive Entwicklungen konnten im Bereich der chirurgischen Komplikationen und der Wundinfektionen mit Rückgängen um 1,2 % bzw. 0,8 % beobachtet werden. Bei Vorliegen einer Herz-Kreislauf-Erkrankung war das Outcome der Patienten besonders schlecht. Hierbei zeigten sich für die allgemeinen Komplikationen im Verlauf Verbesserungen in der Subkategorie der kardiovaskulären Ereignisse. Die Letalität lag unverändert bei 6 %. Deutlich gesteigert wurde die operative Tätigkeit an den Wochenenden. Patienten, deren Krankenhausaufnahme in zeitlichem Bezug zum Wochenende lag, wiesen kein erhöhtes Komplikations- oder Letalitätsrisiko auf. Obwohl der Anteil der erst nach über 48 h operierten Patienten von 11,4 % auf 8,2 % gesenkt werden konnte, verzögert sich die Operation (> 24 h) immer noch in 26,8 % der Fälle. $\bf Schlussfolgerungen$ Vor dem Hintergrund steigender Leistungsanforderungen an das Gesundheitssystem dokumentieren die Ergebnisse Verbesserungen in einigen zentralen Bereichen der stationären Behandlung. Dennoch ist die Entwicklung von Strategien zur weiteren Reduktion der präoperativen Liegezeiten in medizinisch vertretbarer Weise zu fordern. Internistische Begleiterkrankungen beeinflussen das Outcome der Patienten maßgeblich. Somit ist eine adäquate Behandlung des multimorbiden Patientenkollektivs auf der Grundlage einer engen Kooperation zwischen alterstraumatologischen und geriatrisch-internistischen Fachabteilungen in der Alltagspraxis zu etablieren.$\textbf {Background and objective}$ Every year in Germany over 100,000 people, mostly of older age, suffer a proximal femoral fracture. Increasing case numbers in connection with an aging population and a relatively large number of concomitant diseases requiring treatment make everyday care more difficult. It is therefore of great importance to observe the quality of care for these patients using relevant quality parameters in order to be able to derive implications for everyday treatment practice. $\textbf {Material and methods}$ The data of the external inpatient quality assurance from North Rhine-Westphalia for the years 2007–2008 and 2017–2018 were analyzed and the time periods compared. In addition, based on the documented secondary diagnosis and other influencing parameters, a risk adjustment was carried out with the aid of a logistic regression model with respect to the outcomes of general and surgical complications and mortality. Both osteosynthetically and endoprosthetically treated patients were taken into account. A total of 61,249 cases were included in the study. $\bf Results$ Positive developments could be observed in the area of surgical complications and wound infections with decreases of 1.2% and 0.8%, respectively. Patients with cardiovascular diseases had a particularly poor outcome. Here, improvements in the subcategory of cardiovascular events were found for general complications. The mortality remained unchanged at 6%. Operative activity on the weekends increased significantly. Patients whose hospital admission was related to the weekend did not show an increased risk of complications or mortality. Although the proportion of patients who were operated on after more than 48 h was reduced from 11.4% to 8.2%, the operation (> 24 h) was still delayed in 26.8% of cases. $\bf Conclusion$ Against the background of increasing performance demands on the healthcare system, the results document improvements in some central areas of inpatient treatment. Nevertheless, the development of strategies for the further reduction of the preoperative waiting times in a medically justifiable manner is required. Internal concomitant diseases have a decisive influence on patient outcome. Thus, an adequate treatment of the multimorbid patient collective is to be established in everyday practice on the basis of close cooperation between geriatric traumatology and geriatric internal medicine departments

Reduced jumping to conclusion bias after experimentally induced enhancement of subjective body boundaries in psychosis

$\bf Introduction:$ A disturbed sense of self is frequently discussed as an etiological factor for delusion symptoms in psychosis. Phenomenological approaches to psychopathology posit that lacking the sense that the self is localized within one’s bodily boundaries (disembodiment) is one of the core features of the disturbed self in psychosis. The present study examines this idea by experimentally manipulating the sense of bodily boundaries. $\bf Methods:$ Seventy-three patients with psychosis were randomly assigned to either a 10-min, guided self-massage in the experimental group (EG) to enhance the sense of bodily boundaries or a control group (CG), which massaged a fabric ring. Effects on an implicit measure (jumping to conclusion bias; JTC) and an explicit measure (Brief State Paranoia Checklist; BSPC) of delusion processes were assessed. The JTC measures the tendency to make a decision with little evidence available, and the BSPC explicitly measures the approval of paranoid beliefs. $\bf Results:$ Patients in the EG showed a lower JTC ($\it M$ = 4.11 draws before decision) than the CG ($\it M$ = 2.43; Cohen’s d = 0.64). No significant difference in the BSPC was observed. Discussion/Conclusion: Our results indicate that enhancing the sense of body boundaries through a self-massage can reduce an implicit bias associated with delusional ideation and correspondingly support the idea that disembodiment might be a relevant factor in the formation of psychotic symptoms

The two faces of Janus

Elevated concentrations of free thyroid hormones are established cardiovascular risk factors, but the association of thyrotropin (TSH) levels to hard endpoints is less clear. This may, at least in part, ensue from the fact that TSH secretion depends not only on the supply with thyroid hormones but on multiple confounders including genetic traits, medication and allostatic load. Especially psychosocial stress is a still underappreciated factor that is able to adjust the set point of thyroid function. In order to improve our understanding of thyroid allostasis, we undertook a systematic meta-analysis of published studies on thyroid function in post-traumatic stress disorder (PTSD). Studies were identified via MEDLINE/PubMed search and available references, and eligible were reports that included TSH or free thyroid hormone measurements in subjects with and without PTSD. Additionally, we re-analyzed data from the NHANES 2007/2008 cohort for a potential correlation of allostatic load and thyroid homeostasis. The available evidence from 13 included studies and 3386 euthyroid subjects supports a strong association of both PTSD and allostatic load to markers of thyroid function. Therefore, psychosocial stress may contribute to cardiovascular risk via an increased set point of thyroid homeostasis, so that TSH concentrations may be increased for reasons other than subclinical hypothyroidism. This provides a strong perspective for a previously understudied psychoendocrine axis, and future studies should address this connection by incorporating indices of allostatic load, peripheral thyroid hormones and calculated parameters of thyroid homeostasis