Estudio de la apoptosis inducida por el inhibidor de proteasoma ixazomib en células de mieloma. Evaluación de factores de resistencia y análisis de su potenciacion por agonistas BH3

El mieloma múltiple constituye el 10% de las neoplasias hematológicas y se caracteriza por la proliferación descontrolada y acumulación en la médula ósea de células B plasmáticas. A pesar de todos los tratamientos aprobados recientemente contra esta enfermedad, el mieloma múltiple sigue siendo incurable. El tratamiento con mejor resultado hasta la fecha es el uso de inhibidores de la subunidad ß5 del proteasoma 26S. El primer inhibidor del proteasoma introducido en la clínica fue bortezomib, un inhibidor reversible de la subunidad ß5 del proteasoma, pero con efectos secundarios y resistencias. Para salvar las resistencias generadas por bortezomib se introdujo en la clínica el inhibidor irreversible del proteasoma, denominado carfilzomib. Ese último, al igual que bortezomib, también genera resistencias, por lo que se aprobó un tercer inhibidor de proteasoma, denominado ixazomib. Ixazomib es un inhibidor reversible de la subunidad ß5 del proteasoma, como bortezomib, pero con características muy similares a carfilzomib. Se ha descrito con anterioridad su capacidad de generar apoptosis en células de mieloma, pero se desconoce precisamente el mecanismo por el cuál actúa. Paralelamente al uso en la clínica de los inhibidores de proteasoma, se están desarrollando pequeños compuestos similares a las proteínas BH3-only implicadas en la apoptosis. Se desconoce si su empleo junto a los inhibidores de proteasoma potencia la apoptosis y si dicha combinación sería capaz de contrarrestar las resistencias generadas por los inhibidores de proteasoma solos. En este trabajo hemos analizado el mecanismo de apoptosis inducida por ixazomib en células de mieloma y el posible papel de la autofagia en el tratamiento con ixazomib. También la apoptosis inducida por la combinación de ixazomib y los miméticos BH3 tanto in vitro como in vivo en células de mieloma. Hemos descubierto que la apoptosis en las células de mieloma múltiple inducida por ixazomib se realiza no solo por la vía intrínseca sino también por la vía extrínseca, y su efecto tóxico se ve potenciado al combinar el IP con miméticos BH3 in vitro, mientras que en muestras ex vivo de pacientes con MM produce un efecto aditivo. Aunque todavía falta realizar más estudios sobre los resultados obtenidos, los datos sugieren que sería útil introducir estas combinaciones de fármacos en la clínica. <br /

Ecto-calreticulin expression in multiple myeloma correlates with a failed anti-tumoral immune response and bad prognosis

Immunogenic cell death (ICD) has been proposed to be a crucial process for antitumor immunosurveillance. ICD is characterized by the exposure and emission of Damage Associated Molecular Patterns (DAMP), including calreticulin (CRT). A positive correlation between CRT exposure or total expression and improved anticancer immunosurveillance has been found in certain cancers, usually accompanied by favorable patient prognosis. In the present study, we sought to evaluate CRT levels in the plasma membrane of CD38+ bone marrow mononuclear cells (BMMCs) isolated from 71 patients with varying degrees of multiple myeloma (MM) disease and examine the possible relationship between basal CRT exposure and the bone marrow immune microenvironment, as well as its connection with different clinical markers. Data show that increased levels of cell surface-CRT were associated with more aggressive clinical features and with worse clinical prognosis in MM. High CRT expression in MM cells was associated with increased infiltration of NK cells, CD8+ T lymphocytes and dendritic cells (DC), indicative of an active anti-tumoral immune response, but also with a significantly higher presence of immunosuppressive Treg cells and increased expression of PD-L1 in myeloma cells