Pharmakotherapie und Humanpharmakologische Untersuchungen bei Patienten mit DME (Diabetisches Makulaödem) und PDR (Proliferative Diabetische Retinopathie) anhand klinischer Parameter und inflammatorischer Biomarker

Hintergrund und Fragestellung: Der Einsatz von Ranibizumab und Laserphotokoagulation hat sich bei der Therapie des Diabetischen Makulaödems (DMÖ) bewährt, die Wirkung bei Patienten mit Proliferativer Diabetischer Retinopathie (PDR) sowie der Zusammenhang mit Serumbiomarker sind unklar. Die Veränderung von Biomarker gesunder Probanden, verschiedenen Diabetesgruppen, Patienten mit Urtikaria oder Multipler Sklerose (MS) im Vergleich zu Patienten mit DMÖ ist eine weitere Fragestellung dieser Dissertation. Methodik: In der multizentrischen, doppelt-maskierten, parallel-Gruppen, aktiv kontrollierten, klinischen Prüfung RELATION wurden Patienten mit Visusbeeinträchtigung auf Grund eines DMÖ im Verhältnis 2:1 entweder der Kombinationsgruppe (kombinierte Therapie aus Ranibizumab plus fokaler/grid Laser) oder der Lasergruppe (Scheininjektion plus fokaler/grid Laser) zugeteilt und bis zu 12 Monate beobachtet. Nach vier initialen Injektionen wurde bei Bedarf wiederbehandelt. Eine Subgruppe mit zusätzlich diagnostizierter PDR, erhielt zusätzlich einen panretinalen Laser zur Baseline. Der bestkorrigierte ETDRS-Visus wurde von zertifizierten Prüfern erhoben. Ein zentrales Reading Center wertete morphologische Parameter der bildgebenden Befunde (Fundusphotographie, Fluoreszeinangiographie und Optische Kohärenztomographie) aus. Serumproben der RELATION Patienten von Visite 1, Visite 6 und Visite 14 wurden mittels ELISA oder Luminex untersucht. Darüber hinaus wurden Biomarkermessungen von 32 gesunden Probanden, 30 frühen Diabetikern bzw. Patienten mit Glucose Intoleranz, 42 Proben von Diabetikern aus der Nephrologie, 40 Urtikariapatienten und 50 MS-Patienten durchgeführt. Die Serumkonzentrationen von IL-8, IL-17, MCP-1, VEGF, Apo A1, Apo A2, Apo B, Apo C2 and Apo E, sVCAM-1, sICAM-1 und IL-6 wurden bestimmt. Ergebnisse: 128 Patienten wurden in die RELATION Studie randomisiert. In dieser Dissertation werden die Ergebnisse der 114 Patienten vorgestellt, von denen wenigstens bei Screening Biomarkerproben vorlagen. 76 Patienten wurden in die Kombinations- und 38 in die Lasergruppe randomisiert. Der bestkorrigierte Visus war am Ende des Beobachtungszeitraums mit +6,25 Buchstaben in der Kombigruppe dem Visus der Patienten in der Lasergruppe (+1,81 Buchstaben) signifikant überlegen (mittlere Änderung von Baseline, p=0,012, LOCF Methode). Die zentrale Netzhautdicke verringerte sich stärker in der Kombi- als in der Lasergruppe (-105,2 µm vs. -79 µm, mittlere Änderung von Baseline, p=0,333, LOCF). 23 Patienten hatten eine PDR bei Baseline (18 in der Kombigruppe und 5 in der Lasergruppe), was jedoch keinen Einfluss auf das Visusergebnis zeigte. Das Nebenwirkungsprofil unterschied sich nicht von früheren Studien, sowohl bei PDR als auch nicht-PDR Patienten. Die VEGF-Konzentration änderte sich nicht über die Zeit unter kombinierter Therapie, aber die Konzentration anderer Biomarker (z.B. VCAM-1). Es wurden keine Korrelationen zwischen den Biomarkerkonzentrationen bei Baseline und Visus oder morphologischen Charakteristika gefunden. Diabetiker zeigten bei verschiedenen Krankheitsstadien im Vergleich zu gesunden Probanden und im Vergleich zu anderen entzündlichen Erkrankungen veränderte Biomarkerkonzentrationen. Schlussfolgerungen: Die RELATION Studie zeigt, dass mit Kombinationstherapie aus Ranibizumab und Laser bessere funktionelle und morphologische Ergebnisse bei Patienten mit DMÖ erreicht werden, als mit alleiniger Lasertherapie. Wiederholte Gabe von Ranibizumab führt nicht zu verminderter Serum-VEGF-Konzentration. Unter den Biomarkern gibt es keine Prädiktoren für den Schweregrad der Diabetischen Retinopathie. Ergebnisse zu veränderten Biomarkerkonzentrationen bei verschiedenen Diabetesstadien oder Urtikaria und MS im Vergleich zu gesunden Probanden sollten weiter untersucht werden

Use of Imaging Modalities in Real Life: Impact on Visual Acuity Outcomes of Ranibizumab Treatment for Neovascular Age-Related Macular Degeneration in Germany

Background. To date, there are limited prospective real-world data on the impact of optical coherence tomography (OCT) diagnostics on treatment outcomes in neovascular age-related macular degeneration (nAMD). Therefore, the prospective, noninterventional OCEAN study () evaluated the use of OCT imaging and its impact on functional outcomes in Germany.Methods. The use of OCT imaging for treatment decisions was documented in nAMD patients receiving intravitreal ranibizumab injections at 347 study centres. Best-corrected visual acuity (BCVA) testing and treatment were performed according to routine clinical practice and documented over 24 months.Results. The majority of the 3,631 nAMD patients (59.6%) received a combination of OCT and fluorescein angiography imaging within the first 6 months. Over the remaining study course, this combination was used infrequently (range: 7.6% to 13.4%) and continually decreased over time; most patients received only OCT examinations (range: 48.9% to 52.5%; median: 3 within 12 months and 4 within 24 months). Subgroups according to the number of OCT examinations (= 8, well monitored) were associated with different treatment frequencies and outcomes: Rarely OCT-examined patients had received a median of 4 injections (range: 1-19) at 24 months; well-monitored patients had received a median of 8 injections (range: 1-21) at 24 months. Rarely OCT-examined patients had a mean change of BCVA of -0.3 letters (+/- 26.1) at 24 months (n = 165); well-monitored patients showed a change of +2.0 letters (+/- 20.8) at 24 months (n = 249). Time-to-response was greater for rarely examined than well-monitored patients, while duration-of-response was similar.Conclusion. Low number of visits as well as high number of treatment decisions without the use of OCT may contribute to undertreatment and poorer functional outcomes in patients undergoing ranibizumab treatment for nAMD in Germany. One potential reason for this could be that OCT was not covered by insurance for all patients during the study

The RELATION study: efficacy and safety of ranibizumab combined with laser photocoagulation treatment versus laser monotherapy in NPDR and PDR patients with diabetic macular oedema

PurposeTo assess efficacy and safety of intravitreal ranibizumab 0.5mg plus laser (COMBI) versus laser monotherapy (LASER) in patients with visual impairment due to diabetic macular oedema (DME) in either nonproliferative diabetic retinopathy (NPDR) or proliferative diabetic retinopathy (PDR) and to analyse the relevance of inner versus outer retinal thickness. MethodsIn this double-masked, multicentre phase IIIb study, patients (N=128) were randomized (2:1) to receive COMBI (n=85) versus LASER (n=43). Patients received four initial monthly injections of ranibizumab 0.5mg (COMBI) or sham (LASER) followed by pro re nata (PRN) injections. In both groups, patients received laser at baseline and additional laser at 3 monthly intervals, as needed. The study was started in 2010 and was prematurely terminated due to approval of ranibizumab for DME. ResultsThe least squares (LS) mean change in mean best-corrected visual acuity (BCVA) from baseline to month 12 was higher in the COMBI (6.5) versus LASER (2.3) group (LS mean difference: 4.2 [95% CI 0.9; 7.4] letters, p=0.01, primary end-point). There was also a tendency in the same direction for the subgroup of 26 patients with PDR (LS mean difference 14.7, p=0.11). Mean central retinal thickness decreased by 107.3m in the COMBI group and by 80.3m in the LASER group from baseline to month 12 (p=0.28). Ranibizumab was well tolerated. ConclusionThis study showed that ranibizumab plus laser is a valuable treatment option for the management of DME. Patients with DME in PDR might also benefit from combined therapy compared to laser alone