Fe(II)-based magnetogenic probes responsive to a chemical analyte by electron spin switch

Cette thèse traite de molécules à base de Fe(II) capables d’un passage de spin sous l’action d’un analyte en solution, utilisées dans le domaine de l’imagerie moléculaire, notamment l’IRM (Imagerie par Résonance Magnétique). Depuis plusieurs années, la communauté scientifique autour de l’IRM a pris conscience de deux problématiques importantes : la faible sensibilité de l’IRM et la toxicité des agents de contrastes utilisés pour l’améliorer. Notre équipe répond à ces deux problématiques en développant des sondes magnétogènes spécifiques à un analyte biologique et supposées moins toxiques. Dans ce but, l’élaboration d’une méthodologie fiable permettant le greffage d’unités sulfonates en périphérie de complexes de coordination, et offrant un gain de solubilité et de compatibilité avec les milieux biologiques, a été réalisé. Puis, elle a été appliquée à un système de sonde déjà établi dans l’équipe afin d’augmenter son pH d’activation. En élargissant ces unités décoratives en périphérie a d’autre fonctions, une série de dérivés a été synthétisé, afin d’en extraire une tendance dans les performances d’activation du système en milieu acide.Dans le but de trouver un système de sonde s’activant à pH physiologique, deux complexes ont été synthétisés, portant des motifs d’activation nouveaux. La caractérisation poussée et l’étude d’activation de ces complexes ont offert de nouvelles données précieuses à équipe dans sa compréhension des concepts moléculaires et leur optimisation.La biocompatibilité in cellulo des systèmes développés a été explorée par l’étude de leur toxicité et de leur pénétration cellulaire. Un projet d’activation enzymatique dans l’estomac de rats, et première tentative de preuve de concept in vivo de l’équipe, a pu être initié. Les manipulations préliminaires s’avèrent prometteuses pour la suite du projet.Enfin, l’écart de signal IRM des objets chimiques synthétisés, écart entre la sonde avant rencontre avec son analyte et après, sont inédits dans le domaine. Ces résultats sont encourageants pour le développement d’une sonde suffisamment sensible pour permettre l’application à des expériences d’imagerie moléculaire de routine.This thesis deals with Fe(II) based molecules capable of a spin switch by interacting with an analyte in solution, which are used in the field of molecular imaging, in particular MRI (Magnetic Resonance Imaging). For several years now, the scientific community around MRI has become aware of two important issues: MRI’s low sensitivity and the toxicity of the contrast agents used to improve it. Our team responds to these two drawbacks by developing magnetogenic probes that are specific to a biological analyte and supposedly less toxic.For that purpose, the development of a reliable methodology allowing the incorporation of sulfonate units on the periphery of coordination complexes, offering a solubility and compatibility increase in biological media, was carried out. Then it was applied to a probe system already established in the team in order to increase its pH of activation. By expanding these peripheral decorative units to other functional groups, a series of derivatives have been synthesized, in order to extract a trend in the activation performance of the system in acidic conditions.With the aim of finding a system operating at physiological pH, two complexes were synthesized, carrying new activation motifs. The extensive characterization and activation studies of these complexes provided valuable data for the team in its understanding and optimization of the probe’s design.The in cellulo biocompatibility of the developed systems has been explored by studying their toxicity and their cellular absorption.An enzymatic activation project in the stomach of laboratory animals (rat), and the team's first in vivo proof of concept attempt, has been initiated. The preliminary manipulations are promising for the rest of the project. Finally, the difference in the MRI signal of the synthesized chemical objects, the difference between the probe before its encounter of the analyte and after, is unprecedented in the field. These results are encouraging for the development of a probe sensitive enough to allow application to routine molecular imaging experiments

CRS Insight

This report discusses the cholera outbreak in Yemen that began in October 2016 due to the breakdown of sanitation systems caused by the ongoing civil war. A brief description of cholera is given along with current conditions in Yemen for healthcare, and past humanitarian aid efforts by the U.S. and the U.N

Unprecedented Relaxivity Gap in pH‐Responsive Fe III ‐Based MRI Probes

International audienceTwo mononuclear ferric complexes are reported that respond to a pH change with a 27‐ and 71‐fold jump, respectively, in their capacity to accelerate the longitudinal relaxation rate of water‐hydrogen nuclei, and this starting from a negligible base value of only 0.06. This unprecedented performance bodes well for tackling the sensitivity issues hampering the development of Molecular MRI. The two chelates also excel in the fully reversible and fatigue‐less nature of this phenomenon. The structural reasons for this performance reside in the macrocyclic nature of the hexa‐dentate ligand, as well as the presence of a single pendant arm displaying a five‐membered lactam or carbamate which show (perturbed) p K a values of 3.5 in the context of this N6 N5O1 coordination motif

Tris‐dipicolinate lanthanide complexes: influence of the second hydration sphere on the solid‐state luminescence properties.

International audienceA series of tris-dipicolinate europium complexes featuring different complexes has been prepared, and their photophysical study has been performed in the solid state highlighting the crucial role of second sphere water molecules. The non-radiative deactivation constant (k nr ) varies significantly with the number of interstitial water molecules and their distance to the europium emitting center. The complex (NBu 4 ) 3 [Eu(DPA) 3 ], featuring the most lipophilic cation, exhibits excellent solubility and remarkable photophysical properties in aprotic solvent

Le tris-dipicolinate de lanthanide : un complexe à tout faire ?

National audienceLanthanide tris-dipicolinate complexes form an isostructural family that can be easily prepared and crystallized. They allow the study of a wide range of physico-chemical properties from material sciences (crystal engineering, luminescence, nonlinear optics) to the interface of structural biology and the study of supramolecular interactions with biomolecules in solution by paramagnetic NMR.Les complexes tris-dipicolinate de lanthanide forment une famille de composés extrêmement simples à préparer et à cristalliser. Ils permettent d'étudier une très large gamme de propriétés physico-chimiques, depuis les sciences des matériaux (ingénierie cristalline, luminescence, optique non linéaire) jusqu'à l'interface de la biologie structurale et l'étude en solution des interactions supramoléculaires avec des biomolécules par RMN paramagnétique

Le tris-dipicolinate de lanthanide : un complexe à tout faire ?

National audienceLanthanide tris-dipicolinate complexes form an isostructural family that can be easily prepared and crystallized. They allow the study of a wide range of physico-chemical properties from material sciences (crystal engineering, luminescence, nonlinear optics) to the interface of structural biology and the study of supramolecular interactions with biomolecules in solution by paramagnetic NMR.Les complexes tris-dipicolinate de lanthanide forment une famille de composés extrêmement simples à préparer et à cristalliser. Ils permettent d'étudier une très large gamme de propriétés physico-chimiques, depuis les sciences des matériaux (ingénierie cristalline, luminescence, optique non linéaire) jusqu'à l'interface de la biologie structurale et l'étude en solution des interactions supramoléculaires avec des biomolécules par RMN paramagnétique