Chemical Optimization of Selective Pseudomonas aeruginosa LasB Elastase Inhibitors and Their Impact on LasB-Mediated Activation of IL-1β in Cellular and Animal Infection Models

LasB elastase is a broad-spectrum exoprotease and a key virulence factor of Pseudomonas aeruginosa, a major pathogen causing lung damage and inflammation in acute and chronic respiratory infections. Here, we describe the chemical optimization of specific LasB inhibitors with druglike properties and investigate their impact in cellular and animal models of P. aeruginosa infection. Competitive inhibition of LasB was demonstrated through structural and kinetic studies. In vitro LasB inhibition was confirmed with respect to several host target proteins, namely, elastin, IgG, and pro-IL-1 beta. Furthermore, inhibition of LasBmediated IL-1 beta activation was demonstrated in macrophage and mouse lung infection models. In mice, intravenous administration of inhibitors also resulted in reduced bacterial numbers at 24 h. These highly potent, selective, and soluble LasB inhibitors constitute valuable tools to study the proinflammatory impact of LasB in P. aeruginosa infections and, most importantly, show clear potential for the clinical development of a novel therapy for life-threatening respiratory infections caused by this opportunistic pathogen

SAR Studies Leading to the Identification of a Novel Series of Metallo-β-lactamase Inhibitors for the Treatment of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections That Display Efficacy in an Animal Infection Model

The clinical effectiveness of carbapenem antibiotics such as meropenem is becoming increasingly compromised by the spread of both metallo-β-lactamase (MBL) and serine-β-lactamase (SBL) enzymes on mobile genetic elements, stimulating research to find new β-lactamase inhibitors to be used in conjunction with carbapenems and other β-lactam antibiotics. Herein, we describe our initial exploration of a novel chemical series of metallo-β-lactamase inhibitors, from concept to efficacy, in a survival model using an advanced tool compound (ANT431) in conjunction with meropenem

DNA methylation in childhood asthma : an epigenome-wide meta-analysis

Background DNA methylation profiles associated with childhood asthma might provide novel insights into disease pathogenesis. We did an epigenome-wide association study to assess methylation profiles associated with childhood asthma. Methods We did a large-scale epigenome-wide association study (EWAS) within the Mechanisms of the Development of ALLergy (MeDALL) project. We examined epigenome-wide methylation using Illumina Infinium Human Methylation450 BeadChips (450K) in whole blood in 207 children with asthma and 610 controls at age 4-5 years, and 185 children with asthma and 546 controls at age 8 years using a cross-sectional case-control design. After identification of differentially methylated CpG sites in the discovery analysis, we did a validation study in children (4-16 years; 247 cases and 2949 controls) from six additional European cohorts and meta-analysed the results. We next investigated whether replicated CpG sites in cord blood predict later asthma in 1316 children. We subsequently investigated cell-type-specific methylation of the identified CpG sites in eosinophils and respiratory epithelial cells and their related gene-expression signatures. We studied cell-type specificity of the asthma association of the replicated CpG sites in 455 respiratory epithelial cell samples, collected by nasal brushing of 16-year-old children as well as in DNA isolated from blood eosinophils (16 with asthma, eight controls [age 2-56 years]) and compared this with whole-blood DNA samples of 74 individuals with asthma and 93 controls (age 1-79 years). Whole-blood transcriptional profiles associated with replicated CpG sites were annotated using RNA-seq data of subsets of peripheral blood mononuclear cells sorted by fluorescence-activated cell sorting. Findings 27 methylated CpG sites were identified in the discovery analysis. 14 of these CpG sites were replicated and passed genome-wide significance (p Interpretation Reduced whole-blood DNA methylation at 14 CpG sites acquired after birth was strongly associated with childhood asthma. These CpG sites and their associated transcriptional profiles indicate activation of eosinophils and cytotoxic T cells in childhood asthma. Our findings merit further investigations of the role of epigenetics in a clinical context.Peer reviewe

Rhinitis associated with asthma is distinct from rhinitis alone: TARIA‐MeDALL hypothesis

Asthma, rhinitis, and atopic dermatitis (AD) are interrelated clinical phenotypes that partly overlap in the human interactome. The concept of “one-airway-one-disease,” coined over 20 years ago, is a simplistic approach of the links between upper- and lower-airway allergic diseases. With new data, it is time to reassess the concept. This article reviews (i) the clinical observations that led to Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA), (ii) new insights into polysensitization and multimorbidity, (iii) advances in mHealth for novel phenotype definitions, (iv) confirmation in canonical epidemiologic studies, (v) genomic findings, (vi) treatment approaches, and (vii) novel concepts on the onset of rhinitis and multimorbidity. One recent concept, bringing together upper- and lower-airway allergic diseases with skin, gut, and neuropsychiatric multimorbidities, is the “Epithelial Barrier Hypothesis.” This review determined that the “one-airway-one-disease” concept does not always hold true and that several phenotypes of disease can be defined. These phenotypes include an extreme “allergic” (asthma) phenotype combining asthma, rhinitis, and conjunctivitis.info:eu-repo/semantics/publishedVersio

Culture sportive lycéenne. Divorce entre les valeurs adolescentes et les attentes de l'institution ?

International audienceSports and physical education takes part in secondary school pupils’ sports cultural integration. Leaning on sports and physical activities, this school subject conveys institutional values linked to these social practices. Effort, respect and health have an important place in it. Secondary school pupils can themselves invest other values in “sport”, linked to pleasure and immediacy which are characteristic of young people’s culture. The aim of this article is to discover the convergences and divergences, in terms of values, between this school sports culture and the representations of sports activities in secondary school pupils’ minds. The scale of educational values suggested by O. Reboul allows to classify and organize into a hierarchy the results of the empirical survey : they qualify the assumptions about the characteristics of a secondary school sports culture and its opposition to institutional values. They also show that the school form of sports and physical activities remains very problematic.L’éducation physique et sportive participe à l’acculturation sportive du lycéen. S’appuyant sur les activités physiques et sportives, cette matière scolaire transmet les valeurs institutionnelles liées à ces pratiques sociales. L’effort, le respect, la santé y ont bonne place. Le lycéen peut, quant à lui, investir dans le « sport » d’autres valeurs, liées au plaisir et à l’immédiateté ; valeurs caractéristiques de la culture jeune. L’objet de cet article est de découvrir les convergences et les divergences, en terme de valeurs, entre cette culture sportive scolaire et les représentations des activités sportives existant chez les lycéens. L’échelle des valeurs en éducation proposée par O. Reboul permet de sérier et de hiérarchiser les résultats issus de l’enquête empirique : ils nuancent les hypothèses sur les caractéristiques d’une culture sportive lycéenne et son opposition aux valeurs de l’Institution. Ils montrent aussi que la forme scolaire de l’EPS reste très problématique

Nous les garçons et les filles. Revue jeune et valeurs sportives traditionnelles

International audienceEn décembre 1962, le bureau politique du Parti Communiste Français, dans un souci de dynamiser son influence auprès des jeunes, regroupe ses différentes éditions « jeunes » existantes en une seule. Dès Mai 1963, Nous, les garçons et les filles, devient le mensuel des jeunes communistes. A la même époque, émerge une presse jeunesse dominée par les revues commerciales, telle Salut les Copains. Dans un contexte favorable à l’épanouissement de la société de consommation et un développement de la culture de masse, les valeurs tendent à se transformer. La culture jeune participe de cette évolution. Dès lors, N.G.F., tout au long des 69 numéros de son existence, oscille entre adhésion à cette culture jeune et un positionnement empreint de revendications politiques et d’espérances sociales. Le sport, thème récurrent de la revue, permet notamment à celle-ci de se départir de ces concurrentes en revendiquant la transmission de valeurs éloignées de la culture jeune.Ce travail, exploitant la totalité des numéros de Mai 1963 à Juillet 1969, montre que N.G.F. est dépositaire d’un sport de compétition valorisant l’effort, la persévérance et toutes autres valeurs inscrites dans le mythe olympique. Le travail récompensé du champion amateur, pour une jeunesse ouvrière en quête d’émancipation, permet une identification aux héros du stade. Ces derniers sont le plus souvent rapportés à leurs origines modestes et à l’exigence de leurs entraînements. Sur ces premiers éléments, il est possible de dire que N.G.F. défend une vision traditionnelle du sport en osmose avec la culture sportive des aînés. Pour autant, la défense d’un sport de compétition pour les femmes représente une avancée sur le plan des modèles de genre associés au sport

Le sport des "Copains" : entre plaisir et rêve

International audiencePorter son regard sur les années soixante, nécessite de s’attarder sur la jeunesse de cette époque (Sirinelli, 2003). Il s’agit alors de jeter un oeil sur cette génération qui s’émancipe et s’autonomise, pour constituer un groupe social à part entière, avec ses aspirations et ses pratiques propres. Les supports médiatiques (notamment la radio avec le transistor) tout comme l’argent de poche permettent ce début d’indépendance. Ecouter « ses » programmes, acheter « ses » revues, c’est s’inscrire dans une démarche qui s’éloigne un peu plus du giron familial et contribue à créer un monde propre, dans une société qui s’individualise (Lipovetsky, 1992).Pour le chercheur, s’intéresser à ces émissions et magazines, c’est déjà pénétrer dans le monde de l’adolescence des années 60. Se centrer sur la vision du sport véhiculée par ces médias c’est saisir, en partie, les valeurs et représentations qui s’y rattachent pour une frange de la jeunesse. Jeunesse des classes moyennes qui saisit l’opportunité de la culture de masse pour s’émanciper (Morin, 1962). S’il ne fallait retenir qu’un magazine dans les propositions de la presse « jeunesse » des 60’s (32 titres entre 1962 et 1968), Salut les Copains serait celui-là, sans doute le plus significatif. Avec des tirages supérieurs à un million d’exemplaires (1965 et 1967), S.L.C. touche presque 3 millions de lecteurs. Certes, les revues ne sont pas la jeunesse et les logiques marketing peuvent parfois nuire à la saisie réelle des aspirations des lecteurs ; mais elles participent à la présentation d’un groupe social totalement à part (Conan, 1992). Au détour des rubriques la parole est donnée aux jeunes ; le sport est représenté, photographié, exposé ; les vedettes confient leur intéressement ; les sportifs y sont interrogés. C’est alors une source non négligeable d’informations (Rioux et Sirinelli, 1997) sur la culture sportive de cette jeunesse des années soixante. Une jeunesse qui, par ailleurs, reçoit à l’école une éducation physique, fortement axée sur le sport depuis l’arrivée de M. Herzog au Haut Commissariat de la Jeunesse et aux Sports en 1958. Si l’orientation est clairement définie par l’institution scolaire comme une volonté d’acculturation sportive (Attali et Saint Martin, 2007), il peut être intéressant d’identifier si les aspirations des jeunes vont également dans ce sens. Il revient alors à savoir de quel sport il s’agit lorsque les jeunes de cette époque parlent de sport. S.L.C. peut être une première étape quant à la saisie de cette « culture sportive jeune ».Pour ce faire, la méthodologie est organisée autour d’une analyse textuelle et iconographique de la revue. Le corpus est constitué de la totalité des numéros de S.L.C. présents à la BNF. Les numéros des années 60 sont plus particulièrement exploités (88 numéros).Il s’agira, d’abord, de montrer que, même si le sport n’est pas la préoccupation majeure de la revue, les représentations de celui-ci dans le magazine sont de deux ordres : un sport loisir, de détente, ancré sur le plaisir immédiat d’une jeunesse insouciante ; un sport d’élite empreint de valeurs traditionnelles et de figures emblématiques (JC Killy, R Bambuck...). La promotion de ces visions est articulée autour de la vedette, quelle soit artiste ou sportive. Idoles auxquelles le jeune peut s’identifier tout en préservant une dose d’inaccessible, favorable au rêve.Dans un second temps, une analyse des discours et des images publicitaires des pratiques de musculation, montre que la jeunesse est perçue comme très attachée à une plastique sportive du corps, mais également peu encline à l’effort pour y parvenir

Silence

Projet de titre : L’absente ou Roger vivant ou Chronique du silence ou Puis vint le silence (1945-2020) Thème de la note d’intention : L’historien transformé par ses recherches Ce chapitre constitue tout autant une conclusion qu’une introduction. Conclusion du récit, car la vie de Roger y est rapportée jusqu’à son terme en 1995. Les années au Maroc, à Pau et la retraite horticole sont brossées rapidement. La recomposition familiale autour de Roger, Germaine et leurs cinq enfants est discutée ..

Introduction biographique

« Me suis-je trompé souvent ? T’ai-je trahi ? M’était-il permis de tout dire de ce que j’ai dit ? Pourquoi ne peux-tu pas mettre ta main sur mon épaule ? Cela suffirait pour me rassurer », Kessel, Mermoz, Gallimard, 1938, Postface. Pour une biographie que nous n’avons pas écrite. Roger, jardinier, militaire et prisonnier de guerre (1911-1995), relève du récit biographique. Ce carnet de recherche fait suite à une habilitation à diriger des recherches soutenue le 28/01/2021. Il posera les bases..

La danse à l'école : du corps harmonieusement mis en forme au corps expression artistique

International audienc