Chłoniak z komórek płaszcza u pacjentów niekwalifikujących się do chemioterapii w wysokich dawkach

Mantle cell lymphoma typically occurs at the age of 65 or more, is usually a generalized neoplasm of B-cell origin involving lymph nodes, bone marrow, blood, and gastrointestinal tract. Initially, it is reasonably well responsive to treatment but relapses uniformly follow with increasing resistance to subsequent treatments. A diagnosis requires histopathologic examination by experienced hemato-pathologist, immunohistochemistry, and in cases of atypical morphology or immunophenotype – FISH and flow cytomtery. A clinical course is heterogenous due to variable sites of involvement, rate of disease progression, and a burden of comorbidities in individual patient. The optimal treatment is a combination of anti-CD20 antibody and chemotherapy that needs to be tailored to the patient's particular health conditions. Rational choices include R-CHOP, bendamustine, and chlorambucil. If complete or partial remission is achieved, maintenance rituximab may prolong remission duration significantly. In rare cases of limited disease, involved field radiotherapy may result in long-term remissions. At relapse, treatment should be guided by symptoms or complications and aimed at the best possible quality of life. The optimal option would be a clinical trial of a new agent

Serendipity in a chase for a cure of cancer: origin and perspectives of immunochemotherapy from nitrogen mustard to chimeric antigen receptors

W 2014 r. minęła 50 rocznica wdrożenia pierwszego programu chemioterapii wielolekowej — MOPP do leczenia zaawansowanej choroby nowotworowej — chłoniaka Hodgkina. Nastąpiło to po 22 latach od pierwszego eksperymentu leczniczego z zastosowaniem nitrogranulogenu jako pierwszego cytostatyku podanego człowiekowi, w tym przypadku choremu na zaawansowaną postać uogólnionego chłoniaka. Program MOPP stał się modelem, w oparciu o który tworzono następnie programy chemioterapii stosowane w leczeniu chorych na inne nowotwory, w tym także tzw. guzy lite. Dalsze lata intensywnych badań klinicznych i podstawowych wykazały, że możliwości terapeutyczne cytostatyków są ograniczone, a największe sukcesy osiągnięto w przypadku nowotworów o największej kinetyce wzrostu, takich jak chłoniaki i ostre białaczki. Tymczasem od 125 lat trwają poszukiwania przeciwciał, które w praktyce mogłyby spełnić dobrze uzasadnione hipotezy o ich wybiórczej aktywności przeciwnowotworowej. Dopiero w 1997 r. wprowadzono do praktyki pierwsze przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko powszechnie występującemu na limfocytach B, także nowotworowych, antygenowi CD20, które zrewolucjonizowało leczenie chłoniaków. Od tego czasu immunoterapia — dotychczas domena badań laboratoryjnych — stała się dynamicznie rozwijającą się dziedziną kliniczną. Oprócz szeregu przeciwciał, które mobilizują własne mechanizmy cytotoksyczne pacjenta wobec komórek nowotworowych lub blokują przewodzenie sygnałów koniecznych do ich przeżycia, powstają przeciwciała swoiste wobec mechanizmów kontrolujących aktywację limfocytów T, odblokowujące ich reakcje cytotoksyczne, oraz zaawansowane technologie konstrukcji receptorów chimerowych, które wyposażają limfocyty T w aktywny atrybut limfocyta B, immunoglobulinę rozpoznającą odpowiedni cel na komórce nowotworowej. Równolegle do rozwoju przeciwciał terapeutycznych rozwija się nauka o małych cząsteczkach selektywnie wyłączających patologiczne szlaki sygnałowe komórki nowotworowej w coraz większej liczbie chorób. Bogactwo wiedzy i możliwości terapeutycznych zarysowuje nieodległą perspektywę onkologii precyzyjnej i spersonalizowanej, w której będzie możliwe projektowanie wieloskładnikowych programów leczenia w oparciu o mechanizmy działania chemioterapii, immunoterapii i małych cząsteczek, programów dopasowanych wybiórczo do kontekstu klinicznego.In 2014, 50 years had passed since the first combination chemotherapy program — MOPP, was introduced for treat­ment of advanced neoplastic disease — Hodgkin lymphoma. This was 22 years after the first in-human use of nitrogen mustard as the first cytostatic agent given to the patient with advanced disseminated lymphoma. The principles used to develop the MOPP combination proved useful in designing treatment for patients with non-Hodgkin lymphomas and other tumours. Subsequent decades of clinical and laboratory research proved that the curative potential of chemotherapy was limited, and the greatest advances were possible in tumours with fast growth kinetics such as lymphoma and acute leukemia. It has taken 125 years of extensive search to find an antibody that would become a well-established, but for most of the time there has been an elusive concept of a selective antineoplastic agent. It was not until 1997 when the first monoclonal antibody specific to the common B-cell antigen CD20, including neo­plastic cells, was introduced and revolutionised the treatment of lymphoma. Since then, immunotherapy — not able to reach the level of clinical utility, has grown to fast developing and promising science of clinical research. Together with a number of monoclonal antibodies that act by mobilizing patients’ own cytotoxic mechanism or by blocking survival signals to cancer cells, there are now available antibodies that function as checkpoint inhibitors and unlock T-cell responses. This is as well as advanced technology for constructing specific chimeric antigen receptors that when transfected into autologous T-cells provide them with an attribute of a B-cell by means of immunoglobulin molecule able to target the cancer cell. In parallel, there has emerged a new science of small molecules interfering with pathogenic molecular pathways within a cell with a number of agents of already established use and value. Current knowledge and therapeutic opportunities make a perspective of precision and personalised oncology reality, where multicomponent treatment programs will be designed based on mechanism of action of chemotherapy, immunotherapy, and small molecules specifically assembled to the clinical context

Overuse of granulocyte colony stimulating factors in systemic cancer therapy

Zastosowanie czynników stymulujących granulopoezę u chorych na nowotwory otrzymujących chemioterapię jest powszechne, a szereg wiarygodnych badań populacyjnych sugeruje, że międzynarodowe rekomendacje często nie są przestrzegane, a w konsekwencji czynniki wzrostu są nadużywane lub nie są stosowane według wskazań. Ponadto niektóre badania randomizowane podważają zasadność taktyki intensyfikacji chemioterapii możliwej dzięki zastosowaniu czynników wzrostu. Dokonano przeglądu i dyskusji piśmiennictwa opisującego okoliczności wskazujące na nadużywanie lub niewykorzystywanie G-CSF w praktyce onkologicznej.The use of granulopoietic agents has become widespread in cancer patients receiving chemotherapy, and a number of reliable population-based studies suggest major deviations from the international evidence-based guidelines. In effect, the growth factors are overused or not used when clinically indicated. In addition, recent randomised studies in patients with aggressive lymphoma provide evidence against the benefit of once commonly believed tactics of dose-dense chemotherapy made possible by the use of G-CSF. We review of contributions implicating an overuse or underuse of G-CSF in oncology practice

Aggressive B-cell lymphoma with double/triple translocations involving – double/triple hit lymphoma

Large B-cell lymphoma with cytogenetically detected rearrangement and/or increased copy number of MYC, BCL2, and/or BCL6 are frequently termed double/triple hit lymphoma (DHL/THL) due to molecular, biologic, and clinical similarities. In particular, patient outcome after standard therapy is disappointing; there is a high risk of central nervous system involvement, and resistance to second-line treatment in case of recurrent or progressive disease. DHL/THL are not recognized as a separate diagnostic entity, and should be diagnosed within the category of B-cell lymphoma unclassifiable, with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma (BCLU). In majority of cases, DHL/THL display molecular and phenotypic features of GCB (germinal center B-cell-like) cell of origin. There is also a distinct group of large B-cell lymphoma with overexpression of MYC (usually ≥40% cells positive), BCL2, and/or BCL6 (usually ≥50–70% cells positive), called double expressor (DE). These cases are in majority derived from non-GCB/ABC cell of origin. Similar to the DHL, prognosis in DE is poor, and second-line therapy in case of relapse or progression is unsuccessful. Limited, available clinical data suggest that a standard immunochemotherapy R-CHOP is unacceptable for both DHL and DE, and new approaches to therapy and new drugs are needed

Novel agents and new approaches to therapy improve survival of patients with lymphoid malignancies

Prawdopodobieństwo wieloletniego przeżycia chorych na nowotwory układu chłonnego wzrosło w okresie minionego półwiecza o około 50%. Największy postęp osiągnięto w ostatniej dekadzie i dotyczy on także jednostek chorobowych o przebiegu przewlekłym, uważanych do niedawna za nieuleczalne. Wprowadzenie przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 (rituksymab) do leczenia indukującego remisję (immunochemioterapia) chłoniaków z komórek B, zarówno agresywnych, jak i przewlekłych, spowodowało znaczącą klinicznie i istotną statystycznie poprawę wszystkich parametrów skuteczności leczenia: częstości odpowiedzi, przeżycia wolnego od progresji oraz przeżycia całkowitego, bez istotnego wzrostu częstości powikłań leczenia. W przypadku skrajnie agresywnego chłoniaka Burkitta, połączenie rituksymabu z chemioterapią obejmującą naprzemienne stosowanie antymetabolitów i frakcjonowanego dawkowania leków alkilujących umożliwiło osiągnięcie częstości wyleczeń u osób młodych rzędu 90% i 80% — u starszych pacjentów. Zdolność przeciwciał monoklonalnych (anty-CD20 i anty-CD52) do eliminacji komórek nowotworowych z krążenia i szpiku (eliminacja tzw. choroby resztkowej) ożywiła podejście radykalne do leczenia chłoniaków przewlekłych, w tym także przewlekłej białaczki limfocytowej, które opiera się na wymogu uzyskania całkowitej remisji, a w perspektywie, zakłada możliwość wyleczenia. Znaczenie rokownicze uzyskania całkowitej lub prawie całkowitej remisji choroby zostało ponownie uznane w związku z postępami w leczeniu szpiczaka plazmocytowego. Wyraźna poprawa przeżycia chorych na szpiczaka od początku lat 90., wynikająca z populacyjnych badań epidemiologicznych, nastąpiła równolegle z upowszechnieniem chemioterapii w wysokich dawkach z autotransplantacją komórek krwiotwórczych - procedury, która znacząco zwiększa częstość całkowitej remisji choroby. Ponadto, w ostatnich latach wprowadzono nowe leki (talidomid, bortezomib, lenalidomid), które wykazują znaczącą aktywność przeciwszpiczakową w monoterapii oraz istotnie zwiększają skuteczność programów wielolekowych. Leki te, ingerujące w mechanizmy regulacyjne apoptozy i cyklu komórkowego, są przedmiotem dalszych badań klinicznych dotyczących wielu jednostek chorobowych z grupy chłoniaków, w których leczenie konwencjonalne jest mało skuteczne.Probability of long-term survival of patients with lymphoid malignancies improved over past half-century by around 50% with a major progress seen in the last decade. It is also true for indolent diseases, until recently regarded as incurable. Introduction of monoclonal anti-CD20 antibody (rituximab) to induction treatment of B-cell lymphomas - aggressive as well as indolent, lead to statistically significant and clinically relevant improvements in all efficacy measures: response rate, progression free survival, and overall survival withantyout additional expense on toxicity. In case of highly aggressive Burkitt's lymphoma, a combination of ritu ximab with alternating dosing of antimetabolites and fractionated alkylating agents lead to cure rates of 90% order of magnitude in young patients, and around 80% - in the elderly. Ability of monoclonal antibodies (anti-CD20 and anti-CD52) to eradicate lymphoma cells from circulation and bone marrow (minimal residual disease negativity) revived radical approaches to treatment of indolent lymphoma, including chronic lymphocytic leukemia. These approaches involve aiming at complete remission, and assume a cure as a realistic goal of therapy. Recognition of prognostic importance of complete or nearly complete remission recently returned with current advances in therapy of multiple myeloma. Marked improvement in overall survival of multiple myeloma patients seen in population based registries since the beginning of the 90-ties is in parallel to general adoption of high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic cell transplantation, a procedure known to substantially increase the rate of complete remission in myeloma. In addition, new agents of proven anti-myeloma activity in monotherapy and improving efficacy of multidrug combinations entered clinical trials and general practice (thalidomide, bortezomib, lenalidomide). These agents that interfere with regulatory mechanisms of apoptosis and cell cycle are subject to current clinical trials in a number of lymphoma entities where conventional treatment is largely ineffective

Mantle cell lymphoma - optimal therapy choice based on clinical trial results

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) cechuje się szybkim pojawieniem się oporności na leczenie, co różni go od chłoniaków indolentnych, w których pomimo nawrotowego charakteru choroby rokowanie jest korzystne. Największe szanse na wyleczenie chorych na chłoniaka płaszcza daje konsolidacja całkowitej lub bardzo dobrej częściowej odpowiedzi na leczenie I rzutu. Samo skojarzenie chemioterapii z rituksymabem zwiększa liczbę odpowiedzi na leczenie i wydłuża przeżycie wolne od choroby, niemniej nie wystarcza do wyleczenia choroby. Uznanym leczeniem konsolidującym jest poddanie pacjentów autologicznemu przeszczepieniu komórek krwiotwórczych (HCT), które jest możliwe u większości chorych przed 60. rokiem życia. Chłoniak z komórek płaszcza jest chorobą starszych osób, u których możliwość zastosowania intensywnego leczenia zależy od ich stanu ogólnego i współistniejących chorób. Radioterapia jest uznaną i skuteczną formą konsolidacji MCL w rzadkich przypadkach, rozpoznanych w I/II stopniu zaawansowania klinicznego. W przypadkach uogólnionych alternatywną formą konsolidacji może być radioimmunoterapia pozwalająca na radioterapię całego guza, bez konieczności poddawania chorych procedurze przeszczepowej.Mantle cell lymphoma (MCL) develops resistance and becomes refractory to therapy, which makes it´s clinical course different from so called "indolent lymphomas", were prognosis is relatively good, despite multiple relapses. Consolidation approach offered to patients in complete or very good partial regression after the Ist line therapy gives the best chance to cure the disease. Although the response rate is increased and event free survival is prolonged after Rituximab containing regimens, it is not enough to cure MCL. High dose therapy with stem cell support (ASCT) is the standard I-st line approach feasible for most younger patients (< 60 years). MCL is the disease of the elderly where intensive treatment modalities are limited by patients´ general status and co-morbidities. Radiotherapy is an effective consolidation method in a rare cases diagnosed in I/II clinical stage. For those in advanced clinical stage, radioimmunotherapy could be an alternative consolidation method, allowing for a "total tumor" radiotherapy without the necessity of the transplant procedure

Mantle cell lymphoma: update on diagnosis and treatment

Chłoniak z komórek płaszcza (MCL) jest rzadką postacią nowotworu układu chłonnego wywodzącą się z dojrzałego obwodowego limfocyta B z patognomoniczną dla jej powstania translokacją (11,14)(q13;q32) powodującą nadekspresję cykliny D1 u większości chorych. Charakteryzuje się nawrotowym i często agresywnym przebiegiem klinicznym. W chwili rozpoznania choroba jest zwykle w stadium zaawansowanym, z zajęciem narządów pozawęzłowych i wymaga leczenia systemowego. Obecnie nie ma ustalonego standardu postępowania terapeutycznego, zarówno w pierwszej, jak i kolejnych liniach leczenia. W przypadkach zaawansowanej choroby powszechnie uznaje się potrzebę stosowania leczenia o maksymalnej możliwej intensywności dostosowanej do wieku, stanu wydolności ogólnej i narządowej, z konsolidacją chemioterapią w dużych dawkach, z napromienianiem całego ciała (TBI) lub bez niego i autologicznym przeszczepieniem macierzystych komórek krwiotwórczych (auto-HSCT) w pierwszej całkowitej lub częściowej remisji. Leczenie choroby nawrotowej ma raczej charakter paliatywny i nie prowadzi do wyleczenia, poza nielicznymi przypadkami zastosowania allotransplantacji (allo- HSCT), obarczonej jednak dużą śmiertelnością. Wiele grup badawczych stara się określić biologiczne markery, dzięki którym można byłoby dobierać właściwą terapię. Widoczne w ostatnich latach wydłużenie czasu przeżycia jest niewątpliwie związane z intensyfikacją leczenia oraz zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych. Ogromną nadzieję budzą nowe generacje leków ukierunkowanych molekularnie, będące w trakcie badań klinicznych. Hematologia 2010; 1, 4: 330-341Mantle cell lymphoma (MCL) is a rare disease of lymphoid system arising from mature B lymphocytes with a typical translocation (11,14)(q13;q32) resulting in cyclin D1 overexpression in majority of patients. The disease is incurable and characterized by a multiple relapsing and aggressive course. At the time of diagnosis disease is usually in advanced stage with a frequent extranodal involvement in the majority of patients, and requires systemic treatment. Currently, no standard for first or second line treatment is available. The common first line treatment strategy in advanced disease is aggressive therapy tailored to the patient&#8217;s age and general health with a consolidation of high-dose chemotherapy, with or without total body irradiation (TBI) and autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT) in the first complete or partial remission. Treatment of relapse is essentially palliative except for limited cases of allotransplantation (allo-HSCT) burdened with high risk of treatment related mortality. Many research groups work on defining biomarkers that would prove useful in selecting appropriate therapy. Prolongation of survival seen in recent years is apparently related to more intensive therapy and use of monoclonal antibodies. New molecular targeted therapies currently arriving into clinical trials hold much of the promise for the future. Hematologia 2010; 1, 4: 330-34