Stochastic dynamics of protein assembly

Proteine sind an allen zellulären Prozessen beteiligt und agieren dabei in der Regel in Wechselwirkung mit anderen Proteinen. In dieser Arbeit wird ein Modell für die stochastische Dynamik von Proteinkomplexen untersucht, das sich für große Systeme und lange Zeiten eignet. Jedes Protein wird als Teilchen aufgefasst, welches an seiner Oberfläche reaktive Bereiche aufweist. Ein Überlapp solcher Bereiche von zwei Modellproteinen führt zur stochastischen Ausbildung einer Bindung, die dynamisch wieder aufbrechen kann. Die Anordnung und Kinetik der Bindungsstellen kann an konkrete biologische Systeme angepasst werden. Die Dynamik des Modellsystems wird mit einer Langevin-Gleichung im überdämpften Grenzfall beschrieben. Zunächst werden drei verschiedene Detailstufen der Modellierung der bimolekularen Bindungsdynamik betrachtet. Die Zeit zum Erreichen einer reaktiven Relativposition zwischen zwei Proteinen und die Anzahl erfolgloser Annäherungen werden mit Computersimulationen und analytischen Rechnungen bestimmt. Der Effekt anisotroper Formen auf die Assemblierungsdynamik wird anhand von Ellipsoiden mit unterschiedlichen Aspektverhältnissen untersucht. Die relevante Zeitskale für anisotrope Diffusion wird analytisch bestimmt. Simulationen ergeben, dass die Annäherungsdauer im wesentlichen durch die unterschiedlichen Zugänglichkeit der reaktiven Bereiche bestimmt wird. Schließlich wird die Dynamik von Komplexen mit mehr als zwei Proteinen betrachtet. Es zeigt sich, dass die Transportprozesse zwischen Bindungsvorgängen nicht durch einfache stochastische Raten beschrieben werden können. Für die Virusassemblierung wird gezeigt, dass sie nur bei mittleren Dissoziationsraten erfolgreich verläuft

Role of anisotropy for protein-protein encounter

Protein-protein interactions comprise both transport and reaction steps. During the transport step, anisotropy of proteins and their complexes is important both for hydrodynamic diffusion and accessibility of the binding site. Using a Brownian dynamics approach and extensive computer simulations, we quantify the effect of anisotropy on the encounter rate of ellipsoidal particles covered with spherical encounter patches. We show that the encounter rate $k$ depends on the aspect ratios $\xi$ mainly through steric effects, while anisotropic diffusion has only a little effect. Calculating analytically the crossover times from anisotropic to isotropic diffusion in three dimensions, we find that they are much smaller than typical protein encounter times, in agreement with our numerical results.Comment: 4 pages, Revtex with 3 figures, to appear as a Rapid Communication in Physical Review

Dynamics of protein-protein encounter: a Langevin equation approach with reaction patches

We study the formation of protein-protein encounter complexes with a Langevin equation approach that considers direct, steric and thermal forces. As three model systems with distinctly different properties we consider the pairs barnase:barstar, cytochrome c:cytochrome c peroxidase and p53:MDM2. In each case, proteins are modeled either as spherical particles, as dipolar spheres or as collection of several small beads with one dipole. Spherical reaction patches are placed on the model proteins according to the known experimental structures of the protein complexes. In the computer simulations, concentration is varied by changing box size. Encounter is defined as overlap of the reaction patches and the corresponding first passage times are recorded together with the number of unsuccessful contacts before encounter. We find that encounter frequency scales linearly with protein concentration, thus proving that our microscopic model results in a well-defined macroscopic encounter rate. The number of unsuccessful contacts before encounter decreases with increasing encounter rate and ranges from 20-9000. For all three models, encounter rates are obtained within one order of magnitude of the experimentally measured association rates. Electrostatic steering enhances association up to 50-fold. If diffusional encounter is dominant (p53:MDM2) or similarly important as electrostatic steering (barnase:barstar), then encounter rate decreases with decreasing patch radius. More detailed modeling of protein shapes decreases encounter rates by 5-95 percent. Our study shows how generic principles of protein-protein association are modulated by molecular features of the systems under consideration. Moreover it allows us to assess different coarse-graining strategies for the future modelling of the dynamics of large protein complexes

des John von Neumann-Instituts für Computing

Computing (NIC) und hiermit des ZAM als wesentlicher Säule des NIC. Um den akademischen Nachwuch