DUCAT (Dutch inventory of invasive Coronary Atherosclerosis Treatments)

Het DUCAT (Dutch inventory of invasive Coronary Atherosclerosis Treatments) project had tot doel te bepalen hoe passend behandelbeslissingen (beleidsbeslissingen) zijn bij patiënten met vernauwing van een of meer kransslagaders rond het hart (coronairlijden). DUCAT bestond uit drie delen: a) bepaling van de passendheid van behandelindicaties door een panel van deskundigen, uitgaande van drie behandelvormen: coronaire-omleidingsoperatie (CABG), 'dotteren' (PTCA), en medicamenteuze of andere niet-invasieve therapie (conservatieve behandeling); b) toetsing van de beleidsbeslissingen in tien hartcentra in Nederland aan de paneloordelen; c) het volgen van de lotgevallen van patiënten met passende en niet-passende beleidsbeslissingen. Dat laatste is beperkt gebleven tot een periode van een jaar. Hoe kan men vaststellen of een indicatie voor een ingreep passend is of niet? Ideaal zou zijn als de wetenschappelijke literatuur geen twijfel toelaat over wat de beste benadering is, maar dat is niet zo. De literatuur biedt voor vele toepassingen van CABG en vooral PTCA onvoldoende zekerheid. Er moet daarom ook een beroep worden gedaan op de ervaring van deskundigen die de indicaties in de praktijk stellen. Een aanpak - maar zeker niet de enige - om die ervaring te laten meetellen is ontwikkeld door het Amerikaanse instituut RAND in samenwerking met de Universiteit van California in Los Angeles (UCLA). De RAND/UCLA methode houdt in dat vele modelpatiënten, en bijpassende indicaties voor behandeling, worden onderscheiden op basis van combinaties van klinische kenmerken. Deskundige leden van een panel geven, op grond van de literatuur en aanvullende medische inzichten, voor elk van die modelpatiënten aan of een behandelindicatie passend, onzeker of niet-passend is. DUCAT is het eerste onderzoek in Nederland waarin deze methode is toegepast. DUCAT kende een theorie- en een praktijkdeel. In het theoriedeel kwamen twee vragen aan de orde. Hoe passend waren volgens het DUCAT-panel de vele indicaties voor behandeling bij coronairlijden en welke klinische en niet-klinische factoren hadden invloed op de oordelen van het panel? Het panel koos bij bijna de helft van de modelpatiënten voor invasieve behandeling en bij ruim een op de vijf voor conservatieve therapie, terwijl het in de rest van de gevallen geen voorkeur had voor de ene of andere benadering. Het panel vond CABG-indicaties vaker passend dan PTCA-indicaties. Het baseerde zich daarbij vooral op medische overwegingen, zoals het actuele klinische beeld en vooral de ernst van de anatomische afwijkingen. Anatomische kenmerken wogen in de oordeelsvorming zwaarder dan andere karakteristieken, zoals medicatie en de uitslag van een inspanningsproef. DUCAT richtte zich op patiënten die in het hartcentrum werden besproken op initiatief van een verwijzend cardioloog waarbij de bespreking leidde tot een beleidsbeslissing. Onze primaire belangstelling ging uit naar 3647 mensen met anatomisch gedefinieerd significant coronairlijden. De desbetreffende DUCAT-populatie bestond in doorsnee uit niet al te jonge mannen en vrouwen van wie velen zich presenteerden met een uitgebreide geschiedenis of actuele uiting van risicofactoren, ziekteverschijnselen, vatafwijkingen en behandelingen, dus met ernstige pathologie. Dat gold niet over de hele linie. Opvallend was het grote aantal mensen met eenvatslijden. Bij verreweg de meeste patiënten met significant coronairlijden opteerden de interventieartsen voor invasieve behandeling (CABG of PTCA); bij 13 procent viel de keus op conservatieve therapie. CABG kr

Indications for coronary revascularisation: a Dutch perspective

OBJECTIVE: To assess the appropriateness of indications for coronary artery bypass graft (CABG) surgery and percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA). METHODS: A modified Delphi group judgement process with input from a panel of six interventional cardiologists and six cardiopulmonary surgeons. There was one clinician from each of the 12 tertiary referral heart centres in The Netherlands. MAIN OUTCOME MEASURE: Ratings by panel members, on a 1 to 9 scale, of indications presented as a choice between two treatments (CABG v medical treatment, PTCA v medical treatment, and CABG v PTCA) for 1182 model cases. Each case represented a unique combination of clinical features in terms of symptoms, medical history, and results of tests. Ratings were analysed with respect to degree of agreement among panelists, degree of appropriateness of indications, and panel's preference for invasive or medical treatment. RESULTS: The panel agreed on 58.6% and disagreed on 3.2% of the indications. The panel opted for invasive treatment in 48.2% and medical treatment in 22.8%, and had no clear preference for either method in 29.0% of the cases. When compared with medical treatment, CABG was more often rated appropriate than PTCA: 35.4% v 21.6% (P < 0.001). Panel scores depended on severity of anatomical disease. For instance, for 51.5% of the model cases with one-vessel disease not including the proximal left anterior descending artery, the panel preferred medical treatment to invasive treatment, while the latter was preferred in 18% of the cases. In cases with type C lesions, the panel frequently rated PTCA as inappropriate. Panel scores were also affected by nonclinical factors. Cardiologists and surgeons rated the procedure of their own specialty higher than the alternative invasive intervention. CONCLUSIONS: The panel method yields logically consistent scores of the appropriateness of indications for carrying out medical procedures. It may be an aid in formulating clinical practice guidelines

PAK2 is an effector of TSC1/2 signaling independent of mTOR and a potential therapeutic target for Tuberous Sclerosis Complex

Tuberous sclerosis complex (TSC) is caused by inactivating mutations in either TSC1 or TSC2 and is characterized by uncontrolled mTORC1 activation. Drugs that reduce mTOR activity are only partially successful in the treatment of TSC, suggesting that mTOR-independent pathways play a role in disease development. Here, kinome profiles of wild-type and Tsc2-/- mouse embryonic fibroblasts (MEFs) were generated, revealing a prominent role for PAK2 in signal transduction downstream of TSC1/2. Further investigation showed that the effect of the TSC1/2 complex on PAK2 is mediated through RHEB, but is independent of mTOR and p21RAC. We also demonstrated that PAK2 over-activation is likely responsible for the migratory and cell cycle abnormalities observed in Tsc2-/- MEFs. Finally, we detected high levels of PAK2 activation in giant cells in the brains of TSC patients. These results show that PAK2 is a direct effector of TSC1-TSC2-RHEB signaling and a new target for rational drug therapy in TSC

The effect of detachment of cultured epithelial sheets on cellular ultrastructure and organisation

In this morphological study the (ultra)structural changes that lead to contraction of detached cultured epithelium were investigated. Keratinocytes, isolated from human skin and oral mucosa, were grown to form stratified cell sheets. The multilayers were examined with light and electron microscopy before, during and after detachment from the culture vessel. Attached epithelium had a stretched morphology with flattened cells and nuclei. Evidence is provided that after enzymatical detachment with dispase (1) basal cells became columnar by contraction of actin bundles in the basal cortex, which was accompanied by blebbing of the basal cell membrane; (2) in all cell layers cytokeratin bundles contracted resulting in displacement of desmosomes and a spherical shape of the cells and nuclei. By slow dispase-detachment at 4 degrees C or by quick mechanical detachment, shrinkage of the sheet was partly suppressed but contraction of cytokeratin and related events occurred indicating that these were the result of the spontaneous reassembly of the intermediate filament system. The results suggested that the shape and ultrastructure of all cells in an epithelial multilayer are dependent on the interaction of the basal cells with the underlying extracellular matrix