32 research outputs found
Ogniskowa rodzinna lipodystrofia związana z heterozygotycznę mutacją w genie LMNA 1445G>A (Arg482Gln) w polskiej rodzinie
Familial partial lipodystrophy (FPLD) belongs to the family of laminopathies – disorders associated with mutation in the lamin A/C gene (LMNA). FPLD is characterized by loss of subcutaneous adipose tissue from the limbs, trunk and buttocks, with its concomitant accumulation on the face, neck and intra-abdominal region, and by metabolic disorders.
We present the first Polish family with FPLD confirmed genetically. A 34-year-old woman admitted with myalgia and cushingoid appearance was found to have a round face with double chin, neck bump, and loss of fat on extremities. Diagnostic tests revealed impaired glucose tolerance and increased levels of liver enzymes, and ultrasonography revealed hepatic steatosis. Her 9-year-old daughter presented a similar phenotype, but no fat loss. A genetic test revealed the presence of a heterozygous LMNA gene mutation: c.1445G>A, consistent with the “hot spot” for FPLD. Treatment with metformin to improve insulin resistance and address the diabetes proved successful.Rodzinna częściowa lipodystrofia (familial partial lipodystrophy – FPLD) należy do laminopatii – chorób związanych z mutacjami genu laminy A/C (LMNA). Charakteryzuje się utratą podskórnej tkanki tłuszczowej na kończynach, tułowiu i pośladkach z jednoczesnym jej przemieszczeniem na twarz, szyję i do przestrzeni wewnątrzbrzusznej oraz zaburzeniami metabolicznymi. Prezentujemy pierwszą polską rodzinę z genetycznie potwierdzoną FPLD. Trzydziestoczteroletnia chora została przyjęta do szpitala z powodu bólów mięśni oraz cushingoidalnego wyglądu. Klinicznie stwierdzono zaokrąglenie twarzy, podwójny podbródek, nagromadzenie tkanki tłuszczowej na karku oraz zanik tkanki tłuszczowej na kończynach. Badania wykazały nieprawidłową tolerancję glukozy i zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, zaś USG – cechy stłuszczenia wątroby. Dziewięcioletnia córka chorej prezentuje podobieństwo fenotypowe do matki, jednakże obecnie bez zaniku tkanki tłuszczowej. W badaniu genetycznym u chorej i jej córki stwierdzono heterozygotyczną substytucję w genie LMNA: c.1445G>A (p.Arg482Gln), która znajduje się w miejscu „hot spot” dla FPLD w 8. eksonie. Chorej podano metforminę w celu leczenia insulinooporności i zaburzeń gospodarki węglowodanowej
Tissue inhibitors of matrix metalloproteinases in serum are cardiac biomarkers in Emery-Dreifuss muscular dystrophy
Wstęp: Tkankowe inhibitory metaloproteinaz macierzy (TIMPs) są zaangażowane w patogenezę chorób układu sercowo-naczyniowego. Dotychczas nie badano stężenia TIMPs u pacjentów z kardiomiopatią rozstrzeniową w przebiegu dystrofii mięśniowej Emery’ego-Dreifussa (EDMD).
Cel: Celem badania było określenie stężenia TIMPs w surowicy pacjentów z EDMD w celu rozstrzygnięcia, czy mogłyby stanowić biomarker dysfunkcji mięśnia sercowego na wczesnych etapach choroby i pomóc w wykrywaniu kardiomiopatii w okresie przedklinicznym.
Metody: Zbadano 25 pacjentów z EDMD związaną z mutacją w genie laminy A/C (AD-EDMD) lub w genie emeryny (X-EDMD) oraz 20 zdrowych osób z grupy kontrolnej, dobranych pod względem wieku. Stężenia TIMP-1, -2, -3 w surowicy określono za pomocą testu immunoenzymatycznego ELISA z odpowiednimi przeciwciałami.
Wyniki: Stężenia TIMP-1 w surowicy były prawidłowe u chorych z AD-EDMD, a zwiększone u większości pacjentów z X-EDMD. Stężenie TIMP-2 w surowicy było obniżone u 25% i /21% chorych, odpowiednio, z AD-EDMD i X-EDMD. Stężenie TIMP-3 było znamiennie obniżone u wszystkich badanych pacjentów. Krzywe ROC wskazywały, że spośród wszystkich zbadanych TIMPs pod względem czułości i specyficzności TIMP-3 (a w mniejszym stopniu TIMP-2) jest najlepszym biomarkerem uszkodzenia mięśnia sercowego u chorych z EDMD.
Wnioski: Uzyskane wyniki wskazują, że u chorych z EDMD stężenia TIMP-3 w surowicy, a w niektórych przypadkach także TIMP-2, są obniżone. Obserwowany spadek może się wiązać z niekorzystnym wpływem na metaloproteinazy macierzy oraz remodelowaniem macierzy miokardium. Specyficzny spadek stężenia TIMP-3 w surowicy chorych wskazuje, że biomarker ten mógłby być użyteczny we wczesnej detekcji zajęcia mięśnia sercowego w EDMD. Regulacja w górę TIMP-1 u większości pacjentów z X-EDMD wskazuje na zwiększony obrót macierzy zewnątrzkomórkowej, zaś obserwowane remodelowanie tkanki może uczestniczyć w rozwoju zaburzeń rytmu serca, często stwierdzanych w tej postaci choroby. Background: Tissue inhibitors of matrix metalloproteinases (TIMPs) are known to be involved in cardiovascular diseases. Hitherto, they have not been examined in dilated cardiomyopathy in the course of Emery-Dreifuss muscular dystrophy (EDMD).
Aim: To define TIMPs in serum because they might help in defining cardiac dysfunction at the early cardiological stages of this disease and detect preclinical stages of cardiomyopathy.
Methods: Twenty-five EDMD patients connected with lamin A/C (AD-EDMD) or emerin (X-EDMD) deficiency and 20 healthy age-matched controls were examined. The serum levels of the tissue inhibitors TIMP-1, -2, -3 were quantified using the ELISA sandwich immunoassay procedure with appropriate antibodies.
Results: Serum levels of TIMP-1 were normal in autosomal AD-EDMD and increased in the majority of X-linked EDMD. The level of TIMP-2 was decreased in 25%/21% of AD-EDMD/X-EDMD cases. TIMP-3 serum level was significantly reduced in all the examined patients. Receiver operating curves indicated that in terms of sensitivity and specificity characteristics the performance of TIMP-3 (less that of TIMP-2) makes them the best markers of cardiac involvement among the examined TIMPs.
Conclusions: Evidence shows that the levels of TIMP-3, and in some cases also TIMP-2, are decreased in EDMD. The decrease might be associated with an adverse effect on matrix metalloproteinases and remodelling of the myocardial matrix. The specific decrease of TIMP-3 indicates that this biomarker might help in early detection of cardiac involvement in EDMD. Up-regulation of TIMP-1 in the majority of patients with X-EDMD indicates increased myocardial extracellular matrix turnover, early onset of tissue remodelling, and may contribute to arrhythmia, frequently occurring in this form of the disease.
The LITAF/SIMPLE I92V sequence variant results in an earlier age of onset of CMT1A/HNPP diseases
Laminopathies – an integrating yet still intriguing system
Lamins – proteins with intermediate filaments – are components of the internal membrane and internal structures of cell nucleus. Some lamins are encoded by the LMNA gene, located at the long arm of the chromosome 1 – 1q21-23. Mutations of this gene are responsible for several diseases in humans. Some of these diseases have been described long ago – they were considered very rare, they were not diagnosed properly or their pathogenesis was unclear. Other diseases of this class only recently have appeared in medical handbooks. The key event in our understanding of laminopathies was elucidation in 1994 of the Emery-Dreifuss syndrome, well known to clinicians but rarely described hitherto. It is characterized by the triad of symptoms: early articular contractures (mainly of the cubital, talocrural and cervical vertebral joints), moderate atrophy and weakness of the brachial and peroneal muscle groups, and cardiomyopathy with conduction block, developing at the age of 20. The latter is the main life-threatening factor in Emery-Dreifuss syndrome patients. It became clear that the development of this condition depends on mutation of the STA gene, located at the long arm of the X chromosome (Xq28). The product of this gene is a protein included in the internal nuclear membrane, of molecular weight 34 kDa, called “emerin” in memory of Alan Emery. Its discovery marked a breakthrough in myology (hitherto it was believed that cell nucleus does not play any significant role in human pathology), paving the way for subsequent important discoveries. Among other things, it turned out that the Emery-Dreifuss dystrophy phenotype is not always associated with mutation of the STA gene or with emerin deficit. Growing interest in emerinopathy contributed to gathering of a fairly large number of patients featuring a similar phenotype but entirely different genotypic profile. The most important observation was that some patients phenotypically consistent with the Emery-Dreifuss syndrome are afflicted with one of the many possible mutations of the LMNA gene. The disease has an autosomal dominant inheritance pattern (rarely autosomal recessive). The product of the LMNA gene are lamins A/C. The gene has 12 exons and depending on location of the mutation, several entirely different syndromes may develop. Thereof, the most important are: 1. Emery-Dreifuss syndrome, featuring the same triad as the Emery-Dreifuss syndrome associated with emerinopathy; 2. limb-girdle muscular dystrophy type 1B, characterized by an autosomal dominant pattern of inheritance; 3. isolated, i.e. idiopathic dilated cardiomyopathy, characterized by an autosomal dominant inheritance pattern; 4. Charcot-Marie-Tooth disease type 2B with axonal conduction disorders, characterized by an autosomal dominant inheritance pattern; 5. familial partial lipodystrophy (Dunnigan type), featuring an autosomal dominant inheritance pattern; 6. mandibuloacral dysplasia (MAD) – a rare yet very severe disease, featuring autosomal recessive inheritance pattern; 7. Hutchinson-Gilford progeria, characterized by premature senescence of children, featuring autosomal dominant inheritance. In the field of laminopathies, which constitute a relatively novel area of research in medicine, we are struck by prominent role of cell nucleus and various mutations at several exons of the LMNA gene, resulting in different nosologic entities. From the clinician’s perspective, laminopathies (or nucleopathies in general) constitute a heterogenous group of hereditary diseases which damage skeletal muscles, cardiac muscle, connective tissue, nerves and bones. An interesting problem is “tissue specificity” of particular laminopathies, in spite of their presence in every tissue.Laminy - białka z pośrednimi filamentami - wchodzą w skład wewnętrznej błony i wewnętrznych struktur jądra komórkowego. Niektóre laminy są kodowane przez gen LMNA, który jest zlokalizowany na długim ramieniu chromosomu 1. - 1q21-23. Mutacje tego genu są odpowiedzialne za cały szereg chorób człowieka. Część tych chorób opisano już dawno - uważano je za bardzo rzadkie, nie zawsze były rozpoznawane lub miały niejasną patogenezę, inne pojawiły się w podręcznikach medycyny dopiero teraz. Prologiem do poznania laminopatii było wyjaśnienie w 1994 roku znanego klinicystom, ale rzadko opisywanego zespołu Emery’ego-Dreifussa. Charakteryzuje go triada następujących objawów: wczesne przykurcze stawowe, głównie stawu łokciowego, skokowego i kręgosłupa szyjnego, umiarkowany zanik i nieznaczne osłabienie mięśni grupy ramieniowo-strzałkowej oraz kardiomiopatia z blokiem przewodzenia, która objawia się około 20. r.ż. Właśnie ona stanowi najistotniejsze zagrożenie dla życia pacjentów z zespołem Emery’ego-Dreifussa. Pojawienie się choroby okazało się zależne od mutacji genu STA, zlokalizowanego na długim ramieniu chromosomu X (Xq28). Produktem tego genu jest białko wewnętrznej błony jądrowej o ciężarze 34 kDa, nazwane na cześć Alana Emery’ego „emeryną”. Jego odkrycie było przełomem w miologii (do tego momentu uważano, iż jądro komórkowe nie odgrywa w ludzkiej patologii poważniejszej roli), stanowiło katalizator dalszych istotnych odkryć. Okazało się między innymi, że fenotyp dystrofii Emery’ego-Dreifussa nie zawsze idzie w parze z mutacją genu STA czy też z deficytem emeryny. Zainteresowanie emerynopatią przyczyniło się do zebrania dużej liczby chorych o podobnym fenotypie, ale całkiem innej charakterystyce genotypowej. Najważniejsze było stwierdzenie, że część pacjentów fenotypowo odpowiadających kryteriom zespołu Emery’ego-Dreifussa ma jedną z licznych możliwych mutacji genu LMNA. Choroba dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący (rzadko recesywny). Produktem genu LMNA są laminy A/C. Gen ma 12 eksonów i w zależności od lokalizacji mutacji powstają bardzo rozmaite zespoły chorobowe. Najważniejsze z nich to: 1. zespół Emery’ego-Dreifussa z triadą taką samą jak w zespole Emery’ego-Dreifussa związanym z emerynopatią: 2. obręczowo-kończynowa dystrofia typu 1B, dziedzicząca się autosomalnie dominująco: 3. izolowana, tzw. idiopatyczna kardiomiopatia rozstrzeniowa, dziedzicząca się autosomalnie dominująco: 4. choroba Charcota-Marie’a-Tootha typu 2B z aksonalnymi zmianami przewodzenia, dziedzicząca się w sposób autosomalny recesywny: 5. rodzinna lipodystrofia typu Dunnigana (FPLD), dziedzicząca się w sposób autosomalny dominujący: 6. dysplazja żuchwowo-obojczykowa (MAD) - jest schorzeniem rzadkim, ale bardzo ciężkim, dziedziczy się autosomalnie recesywnie: 7. progeria Hutchinsona-Gilforda, charakteryzująca się przedwczesnym starzeniem dzieci, dziedzicząca się autosomalnie dominująco. W laminopatiach, które stanowią względnie nowy przedmiot badań medycyny, uderza olbrzymia rola jądra komórkowego i rozmaite mutacje w różnych eksonach LMNA powodujące różne zespoły chorobowe. Z punktu widzenia klinicysty laminopatie (a może w ogóle nukleopatie) są heterogenną grupą chorób dziedzicznych, które uszkadzają mięsień szkieletowy, sercowy, tkankę łączną, nerwy, kościec. Intrygującym problemem jest „tkankowa swoistość” laminopatii, pomimo ich obecności w każdej tkance
The involvement of oxidative stress in determining the severity and progress of pathological processes in dystrophin-deficient muscles.
In both forms of muscular dystrophy, the severe Duchenne’s muscular dystrophy (DMD) with lifespan shortened to about 20 years and the milder Becker dystrophy (BDM) with normal lifespan, the gene defect is located at chromosome locus Xp21. The location is the same in the experimental model of DMD in the mdx mice. As the result of the gene defect a protein called dystrophin is either not synthesized, or is produced in traces. Although the structure of this protein is rather well established there are still many controversies about the dystrophin function. The most accepted suggestion supposes that it stabilizes sarcolemma in the course of the contraction-relaxation cycle. Solving the problem of dystrophin function is a prerequisite for introduction of an effective therapy. Among the different factors which might be responsible for the appearance and progress of dystrophic changes in muscles there is an excessive action of oxidative stress. In this review data indicating the influence of oxidative stress on the severity of the pathologic processes in dystrophy are discussed. Several pieces of data indicating the action of oxidative damage to different macromolecules in DMD/BDM are presented. Special attention is devoted to the degree of oxidative damage to muscle proteins, the activity of neuronal nitric oxide synthase (nNOS) and their involvement in defining the severity of the dystrophic processes. It is indicated that the severity of the morbid process is related to the degree of oxidative damage to muscle proteins and the decrease of the nNOS activity in muscles. Estimation of the degree of the destructive action of oxidative stress in muscular dystrophy may be a useful marker facilitating introduction of an effective antioxidant therapy and regulation of nNOS activity
Hereditary inclusion body myopathy
The hereditary inclusion body myopathies (hIBM) are discussed: 1) The recessive autosomally transmitted form – hIBM2 with characteristic sparing quadriceps femoris muscle, affecting Persian (Iranien) Jews, some Jewish population in Egypt, Afganistan and Kurdic-Iranian Jews; also relatively frequent in Japan. hIBM2 is caused by mutations in the gene of bifunctional enzyme UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase, localized on chromosome 9p12-p11. The onset of the disorder occurs usually between 20th and 35th year of life. Characteristic in histological picture of the muscle are rimmed vacuoles and cytoplasmic inclusions; 2) The autosomal dominant form hIBM3. Characteristic of the disorder are congenital joint contractures, external ophthalmoplegia, proximal muscle weakness and rimmed vacuoles – as in IBM2. A causative mutation was identified in the myosin heavy chain gene MYHC2A localized on chromosome 17p13.1 Some hereditary myopathies occurring in isolated populations in Europe as e.g. Welander distal myopathy or Udd tibial dystrophy are also considered to be variants of hIBM.Omówione są wrodzone miopatie wtrętowe: 1) Dziedzicząca się recesywnie autosomalnie (hIBM2) z charakterystycznym zaoszczędzeniem m. czworogłowego uda, występująca u Perskich (Irańskich) Żydów, czasem również u Żydów w Egipcie, Afganistanie lub u kurdo-irańskich Żydów; jest także dość częsta w Japonii. Przyczyną hIBM2 są mutacje w genie dwufunkcyjnego enzymu epimerazy UDP-N-acetyloglukozaminy/kinazy N-acetylomannozaminy (GNE), który został zlokalizowany na chromosomie 9p12-p11. Początek choroby przypada zazwyczaj na trzecią lub czwartą dekadę życia. W obrazie histologicznym mięśni bardzo charakterystyczna jest obecność obrzeżonych wakuoli i cytoplasmatycznych wtrętów; 2) Autosomalna dominująca postać (hIBM3) cechująca się wrodzonymi przykurczami w stawach, oftalmoplegią zewnętrzną, osłabieniem mięśni dosiebnych kończyn i obrzeżonymi wakuolami jak w hIBM2. Przyczyną hIBM3 są mutacje w genie ciężkiego łańcucha miozyny IIa (MYHC2A), który został zlokalizowany na chromosomie 17p13. Ponadto pewne miopatie, występujące w Europie w izolowanych, etnicznych grupach są zaliczane do wtrętowych (np. miopatia odsiebna Welander, dystrofia piszczelowa Udda)