フェニルアラニンtRNAの蛍光性ヌクレオシドY及び関連プリンヌクレオシドの合成

金沢大学薬学部研究課題/領域番号:X00090----457519研究期間(年度):1979出典：「フェニルアラニンtRNAの蛍光性ヌクレオシドY及び関連プリンヌクレオシドの合成」研究成果報告書　課題番号X00090----457519（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-X00090----457519/）を加工して作

光学活性β, γ-不飽和アミノ酸の高立体選択的合成

金沢大学薬学部筆者らが開発した2つの光学活性β, γ-不飽和アミノ酸誘導体の合成法のうち,ウィッティッヒ反応はケトンや脂肪族アルデヒドに対しては適用されておらず,ヘック反応は一般的なアリール体に対してはよい結果が得られていなかったので,これらの反応の一般的応用性を検討した.1.ウィッティッヒ反応の脂肪族アルデヒド,脂肪族ケトン及び芳香族ケトンへの適用は,カルボニルα位水素の存在に起因する副反応あるいはケトン類の反応性の低さのためか,成功しなかった.従って本法の適用は,芳香族アルデヒドに限定されることが分かった.2.窒素上の置換基をメトキシカルボニルとした分子内塩型ホスホニウムを用いるウィッティッヒ反応によって,酵母,高等植物あるいは哺乳類のフェニルアラニン転移リボ核酸微量塩基類の共通合成中間体の改良合成を実現した.3.この反応をヌクレオシドレベルに適用し,立体化学的に純粋な重要合成中間体を得ることに成功し,微量ヌクレオシドであるワイブトシンの実用的合成,ワイブトキソシンの最初の合成を可能にした.4.ビニルグリシンのヘック反応は水を溶媒とする場合でも炭酸水素ナトリウムを用いるのがよいことが分かった.このような反応条件下でも,複素環のヨウ化物や電子吸引性基をもつヨウ化ベンゼンとの反応は満足すべき結果を与えなかった.これに対して,ナフタレンや無置換あるいは電子供与性基を有するヨウ化ベンゼンでは95-98%eeの目的物が収率51-66%で生成した.以上の結果,いずれの方法も単独ではβ, γ-不飽和アミノ酸誘導体の一般合成法としては成立しなかったものの,光学純度の高い(E)-2-(アリールビニル)グリシン誘導体の優れた相補的合成法となることが判明した.We have developed two methods for synthesis of optically active (E) -2- (arylvinyl) glcine derivatives.(1) In the present investigation N-protected 3- (triphenylphosphonio) alaninates are shown to be useful for the Witting reaction only with aromatic aldehydes : isobutyralehyde, cyclohexanone, and benzophenone proved unsuitable for this reaction.(2) Improved synthesis of the optically pure key intermediate for the synthesis of hypermodified bases of phenylalanine transfer ribonucleic acids was achieved by the Wittig reaction employing N- (methoxycarbonyl) -3- (triphenylphosphonio) alaninate.(3) The Wittig reaction described above was successfully applied to the synthesis at the nucleoside level. Thus, the most probable alternatives for the hypermodified nucleoside of rat liver phenylalanine transfer ribonucleic acid was synthesized for the forst time.(4) For the Heck reaction between (S) -N- (benzyloxycarbonyl) vinylglycine and 4-iodoanisole in H_2O,NaHCO_3O was shown to be best of the bases tested from a viewpoint of optical yield.(5) Scope and limitations of the Heck reaction described above was established in the present study.Various (E) - (2-arylvinyl) glycines of 95-98% ee were obtained in highly stereoselective manners in 51-66% yields from phenyl, tolyl, anisyl, and naphthyl iodides. However, 2-, 3-, and 4-bromophenyl iodides provided the corresponding olefins of somewhat low optical purity (85-90% ee) in 30-51% yields ; iodobenzenes carying an electronwithdrawing 4-nitro or 4-acetyl group gave poor yields of products. Limited success was accomplished with iodides of heterocycles such as thiophene, imidazole, and imidazo [1,2-alpha] purin-9-ones.研究課題/領域番号:07557289, 研究期間(年度):1995 – 1996出典：研究課題「光学活性β, γ-不飽和アミノ酸の高立体選択的合成」課題番号07557289（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-07557289/075572891996kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作

フェニルアラニン転移リボ核酸関連超修飾ヌクレオシドの合成

金沢大学薬学部ラット肝フェニルアラニン転移リボ核酸を構成する37位のヌクレオシドの構造は,ヒドロキシワイブチンの3-β-D-リボフラノシル体であると推定されているにすぎない.本研究は,推定構造に相当する2種のジアステレオマーを合成し,それらの性質を精査することによって当該ヌクレオシドの生体試料からの単離を容易にし,その構造を決定することを目的とし,次のような成果を得た.1. β-ヒドロキシワイブチンの合成法を踏襲して当該ヌクレオシドの合成を達成するために,合成法の改良を検討し,分子内塩型ホスホニウムを用いるウィッティッヒ反応によって,重要合成中間体の収率を倍増させることができた.2. オスミウム酸化成績体から環状炭酸ジエステルへの変換を,ピリジン存在下ホスゲンを用いる方法に変えることによって収率の改善に成功した.3. 糖部をシリル基で保護した縮合3環性アルデヒドに対して改良ウィッティッヒ反応が有効であることを証明し,環状炭酸ジエステルを経て目的のヌクレオシドの2種のジアステレオマーの合成に成功した.次に,このヌクレオシドの縮合3環部の7位置換基と6位置換基が入れ替わる反応の置換基効果を知るため,モデル化合物についてメタノール中ナトリウムメトキシドによる反応を検討し,以下の知見を得た.4. 6位無置換の基質は6位メチル体より大きい転位速度を示す.5. 6位無置換の基質の転位は,7位置換基の電子求引性が増大するにつれて速くなり,9位カルボニル基と分子内水素結合が可能な置換基は更に転位を促進する.(1)An improved synthesis of the key intermediates for the synthesis of [R-(R*, S*)]- and [S-(R*, R*)]-beta-hydroxywybutines, the most probable structures for the minor base from rat liver tRNA^, has been achieved by the Wittig reaction between 1-benzyl-7-formylwye and the phosphorane derived from (R)- 2-[(methoxycarbonyl)amino]-3-(triphenylphosphonio)- propanoate, followed by methylation, 0S0_4 oxidation, and cyclo-condensation with COCl_2 in the presence of pyridine. (R*, R*)-beta-Hydroxywybutine and its diastereomer, which were required for the determination of the optical purity of the chiral bases by means of chiral HPLC, were conveniently prepared through pyrolysis of the cyclic carbonate followed by NaBH_4 reduction and catalytic hydrogenolysis. The samples of [R-(R*, S*)]- and [S-(R*, R*)-beta-hydroxywybutines were thus shown to be optically pure.(2)The synthesis at the nucleoside level started with the Vilsmeier reaction of 3-[2,3,5-tris-O-(tert-butyldimethylsilyl)-beta-D-ribofuranosyl]wye and proceeded through the Wittig reaction with (R)-2-[(methoxycarbonyl)-amino]-3-(triphenylphosphonio)propanoate, methylation with trimethyl-silyldiazomethane, 0s04 oxidation, cyclocondensation with triphosgene, and catalytic hydrogenolysis. Chromatographic separation of the resulting diastereomeric mixture and subsequent deprotection afforded the two desired nucleosides for the first time.(3)it has been revealed that the rate of isomerization of l-benzyl-4-methyl-4,9-dihydro- 1H-imidazo[1 ; 2-alpha]purin-9-ones in 0.1 M MeONa-MeOH at .25*C increases with increasing electron-withdrawing nature of the 7-substituent and that the reactivity is further promoted by the intramolecular hydrogen bond between the carbonyl group at the 9-position and the 7-substituent.研究課題/領域番号:09672140, 研究期間(年度):1997 – 1998出典：研究課題「フェニルアラニン転移リボ核酸関連超修飾ヌクレオシドの合成 」課題番号09672140（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-09672140/096721401998kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/を加工して作

哺乳動物フェニルアラニン転移リボ核酸の超修飾塩基に関する化学的研究

金沢大学薬学部1. (E)-1-ベンジルー7-ホルミルワイをオスミウ酸素化した後, シユウ酸ジクロリドを用いる新しい反応によって環状炭酸ジエステルに導き, 接触還元によって題記超修飾塩基のモデル化合物を得た.2. このモデル反応に従って題記塩基に対する標的化合物を合成するために必要な合成するために必要な合成中間体(S)-(E)-1-ベルジルー7-(3-カルボメトキシー3-カルボメイトキシアミノー2-ブテニル)ワイの合成法を改良した. すなわち, 1-ベンジルワイをNaHCO_3存在下I_2との反応によって容易かつ高収率で1-ベンジルー7-ヨードワイとし, ビニルグリシン語導体とのHeck反応によって目的を達した. この反応の操作は非常に簡単なので, ここに重要中間体の大量合成が可能になったものと思われた. しかしながら, 一方の原料である光学的に純粋なビニルグリシンは文献によれば大量に得ることが容易な筈であったが, 現実にはラセミ化を伴い, 収率もよくなかったので, 現在独自の方法による≦-ビニルグリシンの合成法を検討中である.3. この合成中間体をオスミウム酸酸化したところ, ジアステレオマーの混合物としてジオール体を得た. これらはシリカゲルカラムによって分離することができ, X線結晶解析によって主成績体の絶対配置を(S,S,S)と決定した. 酸化文応の性質上他方は(R,R,S)一体である. これらを上述のモデル文応にならって選択的に脱オキシ化することによって, 題記超修飾塩基に対する標的化合物7-(3-カルボメトキシー3-カルボメトキシアミノー2-ヒドロキシブチル)ワイの(B,S)-及び(S,S)-体を合成することに成功した.4. ここに得た標的化合物の化学的性質の検討及び題記塩基の生体資料からの単離は現在続行中である.1. The synthesis of a model compound for the title fluorescent base has been established by a series of the reactions: the Witting reaction between 1-benzy1-7-(triphenylphosphoniomethyl)wye and isobutyraldehyde, oxidation with OsO_4, cyclic carbonate formation by treatment with (COCL)_2, and catalytic hydrogenolysis over Pd-C.2. The Heck reaction of 1-benzy1-7-iodowye with (S)-N-(methoxycarbonyl)vinylglycine followed by methylation has provided an improved method for the synthesis of\u27(S)-(E)-1-benzy1-7-[3-methoxycarbonyl-3-(methoxycarbonyl)amino-1-butenyl]wye, the key intermediate for the synthesis of the target compounds. Oxidation of the intermediate with OsO_4 gave a pair of the diastereomers of the diols and the (S,S,S) configurations were assigned to the major product by means of X-ray analysis. According to the model experiments mentioned above, the diols were transformed into [R-(R^*,S^*)]- and [S-(R^*,R^*)]-hydroxywybutine, two alternatives for the title base.3. Investigation of the chemical properties of the isomers of hydroxywybutine and isolation of the base from natural sources are in progress.研究課題/領域番号:61570998, 研究期間(年度):1986 – 1987出典：研究課題「哺乳動物フェニルアラニン転移リボ核酸の超修飾塩基に関する化学的研究」課題番号61570998（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-61570998/615709981987kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作

蛍光性超修飾ヌクレオシドの合成研究

金沢大学薬学部題記標的化合物3-β-D-リボフラノシルワイブチン(1)の塩基部のキラル合成はWittig反応及びHeck反応を鍵とする2方法によって達成していたので、この両方による1の合成を試みた。前者はヌクレオシドレベルでは全く目的物を与えず、ホスホニウム塩を塩化物から分子内塩にしたり、窒素上の置換基を改変することを試みたけれども、いずれも目的を果たせなかった。後者の反応に必要な3環性ヌクレオシドのハロゲン化体は対応する未置換体を炭酸水素ナトリウム存在下ヨウ素で処理するという簡単な方法で収率よく得ることができた。一方、オレフィン要素として平なビニルグリシン誘導体は文献記載の方法では光学的に純粋な原料を得ることが難しく、加水分解酵素を用いることによって効率的な合成法を実現した。これらを原料として用いるHeck反応は円滑に進行し、接触還元、メチル化に引き続く脱保護を経て1の最初の合成を実現することができたかに思えた。しかし、ながら、ここに得られた1はそのジアステレオマ-との混合物であることが判明したので、タイプの異なるビニルグリシン誘導体を用いるHeck反応や、反応機構的に立体異性化を伴わないと考えられる他の炭素炭素間結合形成反応などを試みたが、いずれもよい結果を与えなかった。そこで、1をそのジアステレオマ-から分離することに本格的に取り組んだ結果、最終的には1の合成中間体の段階で逆相系の高速液体クロマトグラフィ-を用いて分離することに成功した。かくして得られた1のグリコシル結合の加水分解速度は、酵母フェニルアラニン転移リボ核酸から単離されたワイブトシンの加水分解速度と同程度であった。化合物1のトリアセチル体はそのジアステレオマ-と高速液体クロマトグラフィ-などによって明瞭に区別することができるので、ワイブトシンの単離同定は安定なトリアセチル体で行なうのが得策である。この線に添った作業を鋭意続行中である。We had already achieved the synthesis of wybutine, the base of the title compound, wybutosine, by means of the Wittig or the, Heck reaction as a key step. Neither similar Wittig approach nor the modified procedure effected the synthesis of our target compound, 3-beta-D-ribofuranosylwye (1). On the other hand, the Heck reaction at the nucleoside level successfully afforded 1. This product, however, proved to be contaminated by its diastereomer. In order to develop a stereoselective synthesis of 1, we attempted several recent methods of C-C bond forming reactions as well as modification of the Heck reaction. Because none of them gave a positive result, we focused on separation of (S)-4,9-dihydro-alpha-[(methoxycarbonyl)amino]-4,6-dimethyl-9-oxo-3-(2,3,5-tri-omicron-acetyl-beta- D-ribofuranosyl)-3H-imidazo[1,2-alpha]purine-7-butanole acid (2), a precursor for the synthesis of 1, from its diastereomer by high-performance liquid chromatography. The separation was attained by use of a reversed-phase system [acetonitrile-0.02 M aqueous sodium dihydrogen phosphate (15:85, v/v)]. Compound 2 was treated with trimethyl- silyldiazomethane followed by deacetylation to afford stereochemically pure I for the first time. Compound 1 thus obtained underwent unusually fast hydrolysis at the N-glycosidic bond and the rate was of the same order of magnitude as that reported for wybutosine. Because 2\u27,3\u27,5\u27-tri-omicron-acetyl derivative of 1 proved much more stable than 1, isolation and identification of wybutosine should be done through its triacetate.研究課題/領域番号:63570988, 研究期間(年度):1988 – 1989出典：研究課題「蛍光性超修飾ヌクレオシドの合成研究」課題番号63570988（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-63570988/635709881989kenkyu_seika_hokoku_gaiyo//）を加工して作

哺乳動物転移リボ核酸由来超修飾ヌクレオシドとその同位元素標識体の合成研究

金沢大学薬学部1.題記標的化合物の合成における重要工程は,Wittig反応あるいはHeck反応に加えて,1,2-グリコール体からの環状炭酸ジエステルの形成である。これまでに成功していなかったヌクレオシドレベルでのWittig反応はホスホニウム塩を塩化物から分子内塩に変え,ヌクレオシド糖部をシリル基で保護することによって目的物を与えることが分かった。ピペロナールを用いるモデル実験により,このWittig反応が全くラセミ化を伴わないことも証明した。2.同位元素標識体の合成法開発を意識し,窒素置換基を通常の保護基に変えた数種の分子内塩型ホスホニウム塩を合成したところ,Wittig反応において目的物を与えたものはベンジロキシカルボニル化体とtert-ブトキシカルボニル化体だけであり,前者の方がよりよい結果を与えた。同様の比較をHeck反応についても行ったところ,この場合はtert-ブトキシカルボニル-L-ビニルグリシンの方が対応するベンジロキシカルボニル体よりも好成績を与えた。なお,両反応とも立体選択的に進行し(E)-体のみを与えることが判明した。3.塩化オキサリルとの反応による1,2-グリコール体からの環状炭酸ジエステルの収率を改善するために,この反応の機構を解明しようとして種々の1,2-グリコール類との反応を行った。その結果,反応機構を推定することができたので,この反応機構に基づいて環状シュウ酸ジエステルおよび環状炭酸ジエステルの選択的合成法の確立を目指した実験を進めている。The synthesis of the title compounds involves the Witting reaction or the Heck reaction, and transformation of the 1,2-diol compound to the cyclic carbonate, as the key steps. Although the Witting reaction using (R)-[2-carboxy-2-[(methoxycarbonyl)amino]ethyl]triphenylphosphonium chloride (1) had not afforded the desired product at the nucleoside level, we obtained the key intermediate by employing 7- formyl-3-[2,3,5-tri-O-(tert-butyldimethylsilyl)-beta-D-ribofuranosyl]wye and the inner salt 2 derived from 1. We also demonstrated that the product obtained in the Wittig reaction between 2 and piperonal was optically pure. For the synthesis of compounds labelled with an isotope, several phosphonium salts (type 2) differently protected at the amino group were synthesized. Among them benzyloxycarbonyl and tert-butoxycarbonyl compounds gave positive results in the Wittig reaction with piperonal; the former was better in view of the yield. On the other hand N-(tert-butoxycarbonyl)vinylglycine was better than the benzyloxycarbonyl compound for the Heck reaction with 1-benzyl- 7-iodowye. Thus we established two stereoselective methods of preparing optically active (E)-(2-arylvinyl)glycine derivatives.It was necessary for us to elucidate the mechanism of the formation of the cyclic carbonates in the reaction of 1,2-glycols and oxalyl chloride for improvement of the yield of the target nucleosides. We then studied the reactions of oxalyl chloride with various 1,2- glycols; the results allow us to explain the formation of the carbonates in terms of stereoelectronically controlled cleavage of the tetrahedral intermediates. According to the proposed mechanism we may have a chance of finding how to prepare exclusively the carbonates or the oxalates, whichever we want. Further investigation along this line is under progress.研究課題/領域番号:03670997, 研究期間(年度):1991 – 1992出典：研究課題「哺乳動物転移リボ核酸由来超修飾ヌクレオシドとその同位元素標識体の合成研究」課題番号03670997（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-03670997/036709971992kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作

1,2-グリコール環状シュウ酸ジエステルの合成と開裂

金沢大学薬学部鎖状1,2-グリコール類と塩化オキサリルのトリエチルアミン存在下の反応は,モノエステルがいす型遷移状態を経て環状テトラヘドラル中間体を与え,立体電子効果によって炭素-炭素結合の開裂が促進されて環状炭酸ジエステルを生じ,中間体の環反転が容易な場合には環状シュウ酸ジエステルが生成する.1.トランスシクロヘキサン1,2-ジオールは,上記の反応機構からは一方的に環状炭酸ジスエステルを与えると,予想されるのに,環状シュウ酸ジエステルのみが生成した.いす型遷移状態を経る場合には,橋頭位の水素原子とカルボニル酸素との間の立体障害が大きくなることが原因であろう.他の環状1,2-グリコールについては,鎖状1,2-グリコールの反応から予想される結果を得た.2.ピナコールやトレオ型1,2-グリコールの環状シュウ酸ジエステルを,塩基をピリジンに代えることによって初めて入手し得た.エリトロ型1,2グリコールから大量のポリマーが副生する問題は,2,4,6-コリジンを用いることによって解決された.塩化オキサリルの代わりにイミダゾリドを用いればよいことも判明した.3.環状シュウ酸ジエステル13種のpH7付近の加水分解はピナコールからのものを除き瞬時に進行し,シュウ酸モノエステルを与えた.pH5付近では,ピナコールからの環状シュウ酸ジエステルはシュウ酸ジエステルの第1段階の加水分解と同等の速度で加水分解されるのに対して,他のものは200-1000倍の加水分解速度を示した.異常な分解速度にもかかわらず,反応機構的には通常のエステルの加水分解と変わらず,アシル-酸素間の結合の開裂が起こっていることが分かった.X-線結晶解析及び半経験的分子軌道法による計算結果から推定される環状シュウ酸ジエステルの構造はピナコールからの環状シュウ酸ジエステルの例外的な安定性を説明し得るものであった.We have already disclosed that oxalyl chloride reacts with acyclic 1,2-glycols in tetrahydrofuran in the presence of triethylamine to afford a different type of compound as a major product, depending on the structure of the glycol : unsubstituted, monosubstituted, and erythro-disubstituted ethylene glycols provided the cyclic oxalates or polymeric oxalates, while the threoisomers and pinacol afforded the cyclic carbonates.1.The only exception we found was trans-cyclohexane-1,2-diol, which exclusively afforded the cyclic oxalates. This reaction probably proceeded through the tetrahedral intermediate with a boat form, avoiding steric interference between the bridge-head hydrogen and carbonyl oxygen.2.The dramatic reversal of the product ratio was realized in the reaction with pinacol or the threo-compounds by the use of pyridine instead of triethylamine to afford the cyclic oxalates. 1,1\u27-Oxalyldiimidazole was found to be a good choice for the exclusive formation of the cyclic oxalates. The formation of the polymeric oxalates from the erythro-compounds was completely suppressed by the use of 2,4,6-collidine.3.The cyclic oxalates thus obtained underwent hydrolytic cleavage of the acyl-alkoxy linkage to afford the monoester of oxalic acid at pH 5 at the rate of 200-1000 times faster than the cyclic oxalate of pinacol. The three-dimensional structure elucidated by X-ray crystal analysis shows that the carbonyl carbons of the cyclic oxalate of pinacol are effectively blocked by two of the four methyl groups.研究課題/領域番号:06672095, 研究期間(年度):1994 – 1995出典：研究課題「1,2-グリコール環状シュウ酸ジエステルの合成と開裂」課題番号06672095（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-06672095/066720951995kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作

Reactions of oxalyl chloride with 1,2-cycloalkanediols in the presence of triethylamine

The relationship between the product patterns and the configurations of 1,2-cycloheptane- and 1,2-cyclooctanediols 9 in the cyclocondensations with oxalyl chloride in the presence of tricthylamine at 0°C has been shown analogous to that obtained for 1,2-disubstituted acyclic ethylene glycols 1: cis-1,2-cyclooctanediol (9f) produced the cyclic oxalate 14f as the major product, while trans-1,2-cycloheptanediol (9e) and trans-1,2-cyclooctanediol (9g) formed the cyclic carbonates 12e, g as the major products. On the other hand, the cyclic oxalates 14a-d were formed as the major products from 1,2-cyclopentane- and 1,2-cyclohexanediols regardless of the configuration. These results can be accounted for by assuming the boat-like transition states for cyclizations of the half esters of comparatively rigid five- and six-membered diols 9a-d. The cyclic oxalates 14a, c may be directly formed through the resulting tetrahedral intermediates from cis-diols (9a, c), and the cyclic carbonates 12a, c as the minor products after ring inversion of the tetrahedral intermediates. The tetrahedral intermediates from the trans-isomers 9b,d cannot undergo ring inversion, producing no traces of the cyclic carbonates 12b,d. © 2002 Pharmaceutical Society of Japan

Efficient synthesis and hydrolysis of cyclic oxalate esters of glycols

Based on the mechanism postulated for the formation of the cyclic carbonates 3 in the reactions of glycols 1 with oxalyl chloride in the presence of triethylamine, we present here three efficient syntheses of the cyclic oxalates 2 of various glycols 1 by controlling the formation of 3: replacement of the base by pyridine markedly diminishes yields of 3 in all reactions, realizing dramatic reversals of the product ratios in the reactions with the (R*,R*)-compounds 1g-i, q, r and pinacol (1k); although considerable amounts of the oxalate polymers are formed in the reactions with some (R*,S*)-glycols, this drawback can be removed by the use of 2,4,6-collidine instead of pyridine; 1,1′-oxalyldiimidazole is useful for the synthesis of two selected cyclic oxalates 2e, f. The cyclic oxalates 2 other than trisubstituted and tetrasubstituted ones were found to be very reactive: kinetic studies on the hydrolysis of 1,4-dioxane-2,3-dione (2a) as well as its mono- and some selected 5,6-disubstituted derivatives 2 have revealed that they undergo hydrolysis 260-1500 times more rapidly than diethyl oxalate (12) in acetate buffer-acetonitrile (pH 5.69) at 25°C. Although the cyclic oxalate 2l from cis-1,2-cyclopentanediol (1l) was 1.5 times more reactive than 2a, it has been shown with other substrates that increasing number of the alkyl substituents decreases the rate of hydrolysis. On the contrary, the phenyl group was found to have somewhat accelerative effect. © 2002 Pharmaceutical Society of Japan