Оценка противоопухолевой активности 2-[3-(2-хлорэтил)- 3-нитрозоуреидо]-1,3-пропандиола (хлонизола) у мышей C57BL/6 с трансплантированной интракраниально меланомой B16

Background. The arsenal of antitumor drug therapy for melanoma brain metastases is limited. The search and study of new agents capable to penetrate the blood-brain barrier and provide a therapeutic effect against intracranial tumors remains an unmet clinical need. The aim is to evaluate the antitumor activity of the domestic derivative of nitrosoalkylureas, chlonisol, in mice with intracranially transplanted syngeneic B16 melanoma. Methods. The experiment was carried out in 18 female inbred C57BL/6 mice. After intracranial tumor transplantation, performed according to modified technique, the animals were randomized into two groups: I. Control (n = 10) – the animals were injected with normal saline 10 ml/kg intraperitoneally; II. Chlonisol (n = 8) – the animals were treated with the test compound at a dose of 15 mg/kg in normal saline intraperitoneally. The single administration of normal saline and chlonisol was performed 24 hours after tumor transplantation. The end point of the study was overall survival (OS) of the animals. Results. Compared with the control group, administration of chlonisol significantly increased the median OS of mice from 13 to 18 days (log rank test, p = 0.0005). Chlonisol significantly decreased the risk of death by 71 % compared with the control group (HR = 0.29; 95 %CI 0.10–0.82). By the 15th day after intracranial transplantation of B16 melanoma, all 10 mice in the control group died from intracerebral tumors (100 %), whereas in the chlonisol group only 2 out of 8 (25 %) mice died (Fisher's exact test, p = 0.0015). Conclusion. Despite the exploratory nature of the present study, it provides a good starting point for further research of chlonisol in brain tumors.Актуальность. Арсенал средств противоопухолевой терапии метастазов меланомы в головной мозг ограничен. Актуальным остаётся поиск и изучение новых средств, способных проникать через гематоэнцефалический барьер и оказывать терапевтический эффект в отношении интракраниальных опухолевых очагов. Цель. Оценить противоопухолевую активность отечественного производного нитрозоалкилмочевин хлонизола у мышей с трансплантированной интракраниально сингенной меланомой B16. Методы. Эксперимент был проведён на 18 инбредных мышах самках линии C57BL/6. После интракраниальной трансплантации опухоли, выполненной по модифицированной методике, животные были рандомизированы в две группы: I. Контроль (n = 10) – животным однократно внутрибрюшинно вводили 0,9 % раствор натрия хлорида в объёме 10 мл/кг; II. Хлонизол (n = 8) – животным однократно внутрибрюшинно вводили тестируемое соединение в дозе 15 мг/кг в 0,9 % раствора натрия хлорида. Введение 0,9 % раствора натрия хлорида и хлонизола выполняли через 24 часа после трансплантации опухоли. Конечной точкой исследования была оценка общей выживаемости (ОВ) животных. Результаты. По сравнению с контрольной группой введение хлонизола значимо увеличило медиану ОВ мышей с 13 до 18 дней (логранговый тест, p = 0,0005). В группе хлонизола установлено достоверное снижение риска смерти животных на 71 % по сравнению с контрольной группой (HR = 0,29; 95% CI 0,10–0,82). К 15-му дню после интракраниальной трансплантации меланомы В16 все 10 мышей контрольной группы погибли от внутримозговой опухоли (100 %), а в группе хлонизола погибли 2 из 8 (25 %) мышей (точный критерий Фишера, p = 0,0015). Заключение. Несмотря на разведочный характер представленного исследования, его результаты могут служить обоснованием для дальнейшего изучения хлонизола при опухолевых поражениях головного мозга

Активность 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]-1,3- пропандиола (хлонизола) в сравнении с ломустином на модели интракраниально трансплантированных опухолей у мышей

Background. Alkylating drugs have been used in tumor chemo therapy for many decades, and the search for effective compounds continues.The aim of the study was to study the activity of the developed new compound – 2-[3-(2-chloroethyl)-3-nitrosoureido]-1,3-propanediol (chlonisol) in comparison with lomustine (CCNU) from the nitrosoalkylurea group, which is similar in chemical structure, in the model of intracranially transplanted Ehrlich's tumor and sarcoma 180 in mice.Methods. According to the developed technique, 64 female mice of the BALB/c line were punctured in the skull under anesthesia and inoculated with tumor cells of Ehrlich's carcinoma or sarcoma 180 in 0.9 % sodium chloride solution. After 24 hours, the test substances were administered at the maximum tolerated doses – chlonisol (20 mg/kg, i.p.) and lomustine (50 mg/kg, orally), once. The effect was compared with the control (solvent injection).Results. Chlonisol significantly increased the median overall survival (MOS) of animals after intracranial transplantation of both Ehrlich's tumor (by 39 %) and sarcoma 180 (by 84 %) compared with control (p<0.0001). Chlonisol reduced the risk of death in mice by 73 % compared to control in Ehrlich tumor transplantation and by 83 % in sarcoma 180 (p<0.0001). In contrast, lomustine did not show a significant therapeutic effect in intracranial transplantation of both tumors.Conclusion. The high activity of chlonisol in comparison with lomustine gives reason to consider it as a potential cytostatic agent in the treatment of nervous system tumors.Актуальность. Алкилирующие препараты многие десятилетия используются в химиотерапии опухолей, и поиск эффективных соединений продолжается.Цель исследования изучить активность разрабатываемого нового соединения – 2-[3-(2-хлорэтил)-3-нитрозоуреидо]- 1,3-пропандиола (хлонизола) в сравнении с ломустином (CCNU) из близкой по химическому строению группы нитрозоалкилмочевины на модели интракраниально трансплантированных опухолей Эрлиха и саркомы 180 у мышей.Методы. 64 мышам самкам линии BALB/c, согласно разработанной методики, под наркозом делали прокол в черепе и инокулировали опухолевые клетки карциномы Эрлиха или саркомы 180 в 0,9 % растворе натрия хлорида. Через 24 ч вводили тестируемые вещества в максимально переносимых дозах – хлонизол (20 мг/кг, в/б) и ломустин (50 мг/кг, перорально), однократно. Эффект сравнивали с контролем (введение растворителя).Результаты. Хлонизол достоверно увеличивал медиану продолжительности жизни (МПД) животных-опухоленосителей после интракраниальной трансплантации как опухоли Эрлиха (на 39 %), так и саркомы 180 (на 84 %) по сравнению с контролем (р<0,0001). Хлонизол снижал риск гибели мышей на 73 % по отношению к контролю при трансплантации опухоли Эрлиха и на 83 % – при саркоме 180 (р<0,0001). В противоположность этому, ломустин не проявил достоверного терапевтического эффекта при интракраниальной трансплантации обоих опухолевых штаммов.Заключение. Высокая активность хлонизола в сравнении с ломустином даёт основание рассматривать его как потенциальный цитостатик при лечении опухолей нервной системы

Synergism of antitumor action of dioxadet and cisplatin in model of ascitic ovarian tumor

Comparative antitumor activity of cytostatics dioxadet, cisplatin and their combination was studied in model of ascitic ovarian tumor in 38 female Wistar rats. Ascitic ovarian tumor was transplanted intraperitoneally at amount of 5 × 106 tumor cells per rat. Dioxadet andcisplatin were administered intraperitoneally at their single maximal tolerable doses 48 hours after the tumor transplantation: 1,5 and 4,0 mg/ kg b.w., respectively. Drug combination of dioxadet and cisplatin administered by the same way but at one half of maximal tolerable doses. Antitumor effects of the drugs were estimated by increasing life span of the animals. In control group without treatment the average life span was 16 ± 6,3 days. Dioxadet and cisplatin showed comparable antitumor activity increasing the average life span by 63,1 % and 48,1 %, correspondingly. Drugs combination showed synergistic effect increasing average life span by 107,5 % (p<0,05). Moreover, combinationof dioxadet and cisplatin are characterized by less toxicity compared with cisplatin applied in maximal tolerable dose