Prophylactic Application of Nebulized Liposomal Amphotericin B in Hematologic Patients with Neutropenia

Background: Pulmonary invasive fungal infections (IFI) are well-recognized complications with high morbiditiy and mortality in patients with hematologic malignancies. Patients and Methods: Aerosolized liposomal amphotericin B (lipAmB) was evaluated as an antifungal prophylaxis in patients with an expected neutropenia of more than 10 days due to intensive chemotherapy or stem cell transplantation, in a prospective phase II trial. Results: 98 treatment episodes were included in the study and compared to 105 historical control patients. Inhalation was performed between 0 and 103 days. No severe side effects of therapy occurred. 40 patients considered inhalations as unpleasant, 2 as very unpleasant, mostly due to bad taste or cough. Few cases of definite or probable IFI were recorded, whereas a large number of patients were treated with systemic antifungal therapy for pneumonia or fever of unknown origin without a significant difference between study patients and controls. In a predefined subgroup analysis of 48 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML), significantly more patients survived for 1 year in the AmB prophylaxis than in the control group (80% vs. 54%, p < 0.01). Conclusions: Inhalations of lipAmB are feasible and safe. Results in the subgroup of patients with AML together with data from other trials suggest further evaluation of effectiveness

Prophylaktische Inhalation mit liposomalem Amphotericin B (Ambisome®) bei Patienten mit hämatologischen Erkrankungen und hohem Risiko für die Entwicklung pulmonaler Pilzinfektionen

Invasive Pilzinfektionen stellen ein schwerwiegendes Problem für Patienten dar, die an einer bösartigen, hämatologischen Erkrankung leiden und sich in Folge intensiver Therapiemaßnahmen in einer schweren Neutropenie befinden. In den letzten Jahrzehnten wurde in diesem Zusammenhang eine deutliche Zunahme von Infektionen durch Schimmelpilze der Aspergillus- Spezies festgestellt. Die hohe Letalität, die mit einer invasiven Aspergillose assoziiert ist, erfordert die Entwicklung effektiver Prophylaxemaßnahmen. Zu diesem Zweck wurde in der Abteilung für Hämatologie und Internistische Onkologie der Universitätsklinik Regensburg im Zeitraum von 2003 bis 2005 in einer Phase-II-Studie die prophylaktische Verneblung von liposomalem Amphotericin B (Ambisome®) bei Patienten mit einer erwarteten Neutropenie von länger als 10 Tagen erprobt. 97 Patienten, die bezüglich der Inhalationsprophylaxe auswertbar waren, führten die Inhalation über eine Zeit von 0 bis maximal 103 Tagen durch (Median = 26 Tage). 46 der Studienteilnehmer führten die Inhalation protokollgemäß durch, 41 beendeten die Inhalation vorzeitig und 10 inhalierten nie. Es kam in keinem Fall zu schweren Toxizitätserscheinungen, aufgrund derer die Inhalation abgebrochen werden musste. 40 Patienten bewerteten die Inhalation als „nicht störend“, 33 als „etwas lästig“, 7 als „unangenehm“ und 2 als „sehr unangenehm“. Insgesamt wurden am häufigsten Husten und schlechter Geschmack als störende Begleiterscheinungen angegeben. Bei keinem der Studienpatienten wurde eine Aspergillose histologisch gesichert. In 2 Fällen lag – gemäß den Kriterien nach Ascioglu et al., 2002 - eine wahrscheinliche Aspergillose vor. In zahlreichen Fällen wurde aufgrund pneumonischer Infiltrate oder Antibiotika- resistenten Fiebers eine systemische Pilztherapie begonnen. Im Vergleich mit einem historischen Patientenkollektiv ließ sich die Inzidenz pulmonaler Aspergillosen sowie die Häufigkeit einer systemischen Pilztherapie nicht signifikant verringern. Es konnte allerdings beobachtet werden, dass die Patienten, die planmäßig an der Inhalations- Prophylaxe teilnahmen, seltener eine systemische Antimykose erhielten als die Patienten, die niemals inhalierten (63% versus 100%, p < 0,05 bei ex-post- Analyse). Des Weiteren wurde im Ambisome®- Kollektiv ein signifikant besseres Ein- Jahres- Gesamtüberleben der Patienten mit AML- Erstdiagnose beobachtet als im historischen Vergleichskollektiv (80% versus 54%, p < 0,01). In der Zusammenschau mit positiven Ergebnissen einer anderen Untersuchung (Rijnders et al., 2008) lassen diese Resultate auf einen relevanten Nutzen der prophylaktischen Inhalation von Ambisome® schließen

Prophylactic Application of Nebulized Liposomal Amphotericin B in Hematologic Patients with Neutropenia

Background: Pulmonary invasive fungal infections (IFI) are well-recognized complications with high morbiditiy and mortality in patients with hematologic malignancies. Patients and Methods: Aerosolized liposomal amphotericin B (lipAmB) was evaluated as an antifungal prophylaxis in patients with an expected neutropenia of more than 10 days due to intensive chemotherapy or stem cell transplantation, in a prospective phase II trial. Results: 98 treatment episodes were included in the study and compared to 105 historical control patients. Inhalation was performed between 0 and 103 days. No severe side effects of therapy occurred. 40 patients considered inhalations as unpleasant, 2 as very unpleasant, mostly due to bad taste or cough. Few cases of definite or probable IFI were recorded, whereas a large number of patients were treated with systemic antifungal therapy for pneumonia or fever of unknown origin without a significant difference between study patients and controls. In a predefined subgroup analysis of 48 patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia (AML), significantly more patients survived for 1 year in the AmB prophylaxis than in the control group (80% vs. 54%, p < 0.01). Conclusions: Inhalations of lipAmB are feasible and safe. Results in the subgroup of patients with AML together with data from other trials suggest further evaluation of effectiveness.Hintergrund: Pulmonale invasive Pilzinfektionen (IFI) sind bekannte Komplikationen mit hoher Morbidität und Mortalität bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien. Patienten und Methoden: In einer prospektiven Phase-IIStudie untersuchten wir den prophylaktischen Einsatz von vernebeltem liposomalem Amphotericin B (lipAmB) bei Patienten mit einer erwarteten Neutropeniedauer von mehr als 10 Tagen aufgrund einer intensiven Chemotherapie oder einer allogenen Stammzelltransplantation. Ergebnisse: Patienten in 98 Behandlungsepisoden wurden in die Studie eingeschlossen und mit 105 historischen Kontrollen verglichen. Schwere Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. 40 Patienten empfanden die Inhalationen als unangenehm, 2 als sehr unangenehm, überwiegend aufgrund von schlechtem Geschmack oder Husten. Wir registrierten nur wenige Fälle einer sicheren oder wahrscheinlichen Pilzinfektion, trotzdem erhielten viele Patienten eine systemische pilzwirksame Therapie aufgrund von Pneumonien oder Fieber unklarer Ursache. In einer vorab definierten Subgruppenanalyse an 48 Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) beobachteten wir ein besseres 1-JahresÜberleben im Vergleich zum Kontrollkollektiv (80% vs. 54%, p < 0,01). Schlussfolgerungen: Eine Inhalation mit lipAmB kann sicher durchgeführt werden. Aufgrund der positiven Ergebnisse in der Subgruppe von AML-Patienten und Ergebnissen anderer Studien sollte eine weitere Evaluation dieser Strategie erfolgen