BMPR2遺伝子改変ラットを用いた肺高血圧血管病変形成機序の解明

application/pdf骨形成因子2型受容体(BMPR2) 変異は、肺動脈性肺高血圧の主要な遺伝的危険因子である。BMPR2変異保有患者は、予後が不良であるが、機序は不明である。マウスの肺高血圧(PH)モデルでは、高度のPH作成は困難であったが、近年ゲノム編集により、容易にラットの遺伝子操作が可能となり、進行性ラットPHモデルを用い検討が可能となった。BMPR2遺伝子変異ラットでは、BMPR2遺伝子に1塩基挿入によるミスセンス変異が確認された。変異ラットのPHは早期には野生型と同等であったが、変異ラットの生存率は低かった。ゲノム編集により、BMPR2変異の意義をPHの発症初期から進行期まで縦断的に検討が可能であった。Mutations in bone morphogenetic protein receptor type-2(BMPR2) are the main genetic risk factor for developing pulmonary arterial hypertension (PAH). Recent studies have shown that PAH patients with BMPR2 mutation present earlier with severe hemodynamic compromise and worse transplant-free survival than those without mutations. The mechanisms underlying the difference in clinical phenotype in BMPR2 mutation carriers remain unclear. We tested the hypothesis that rats with a CRISPR/Cas9-mediated monoallelic BMPR2 mutation develop more severe pulmonary hypertension (PH) leading to poor survival than those without the mutation. For the first time using CRISPR/Cas9, this study demonstrates that rats with BMPR2 mutation develop MCT-PH similarly to wildtype until day21 but had poor survival thereafter and warrants further studies into underlying mechanism directing towards precision medicine in PAH targeted therapy for patients with BMPR2 mutations.2017年度～2019年度科学研究費補助金(基盤研究(C))研究成果報告書17K1014

実験的肺高血圧に対する亜硝酸依存性ＮＯ合成機構の賦活による治療

application/pdf左ー右シャントを伴う先天性心疾患、ARDS、新生児遷延性肺高血圧、膠原病、肺線維症、特発性肺動脈高血圧症などでは、肺動脈圧の上昇から右心不全を来たし、治療に難渋する。慢性低酸素暴露肺高血圧ラットに対して、KNO3を用いての肺動脈血管病変の抑制効果について調べた。平均肺動脈圧と右心室肥大は低酸素暴露では有意に上昇、低酸素暴露肺高血圧症モデルができた。平均肺動脈圧、平均肺動脈血圧/平均動脈血圧、右心室肥大など結果では、低酸素暴露により有意に上昇したが、KNO3の投与により抑制が認められなかった。KNO3は慢性低酸素暴露肺高血圧症に対して抑制効果が認められなかった、続いて検討する必要がある。Treatment of pulmonary arterial hypertension is difficult. The major causes of PAH are right heart failure caused by congenital heart disease with left-right shunt, ARDS, neonatal persistent pulmonary hypertension, collagen disease, pulmonary fibrosis, idiopathic pulmonary arterial hypertension, etc. Inhibitory effects of KNO3 was investigated in pulmonary arteries of chronic hypoxia-induced hypertension rats. Mean pulmonary arterial pressure and right ventricular hyperttrophy were significantly increased by hypoxic exposure, resulting in hypoxic-induced pulmonary hypertension model. Result such as mean pulmonary arterial pressure (mPA), mean pulmonary arterial pressure / mean artirial blood pressure (mPA/mAp), and right ventricular hypertrophy (RVH) were significantly increased by chronic hypoxia-induced hypertension, but inhibition of KNO3 was not observed. Suppressive effect of KNO3 that were not obtained on chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension should be further examined.2016年度～2018年度科学研究費補助金(基盤研究(C))研究成果報告書16K1093