First Ring-Expanded Maytansin Lactone Accessed by a New Mutasynthetic Variant

A multiblocked mutant strain (ΔAHBA and Δasm12, asm21) of Actinosynnema pretiosum, the producer of the highly toxic maytansinoid ansamitocin, has been used for the mutasynthetic production of new proansamitocin derivatives. The use of mutant strains that are blocked in the biosynthesis of an early building block as well as in the expression of two tailoring enzymes broadens the scope of chemo-biosynthetic access to new maytansinoids. Remarkably, a ring-expanded macrolactone derived from ansamitocin was created for the first time. © 2020 The Authors. Published by Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA

Verbesserte Titankatalysatoren für die intermolekulare Hydroaminierung von Alkinen

Im Rahmen dieser Arbeit konnten verschiedene neue aktive Katalysatoren für die intermolekulare Hydroaminierung von Alkinen vorgestellt werden. Mit Cp2*TiMe2 und Ind2TiMe2 gelang die Identifikation zweier besonders aktiver Verbindungen. Durch die Verwendung von Cp2*TiMe2 konnte zum ersten Mal die Addition sterisch wenig anspruchsvoller Amine (z. B. Benzylamin) an verschiedene Alkine mit sehr guten Ausbeuten realisiert werden. Das Problem der geringen Regioselektivität bei der Hydroaminierung von unsymmetrisch substituierten Alkinen bei Verwendung dieses Katalysators konnte durch den Einsatz von Ind2TiMe2 als Hydroaminierungskatalysator effektiv gelöst werden. Ind2TiMe2 zeichnete sich im weiteren Verlauf dieser Arbeit als ein Katalysator mit hoher Aktivität und ungemein großer Anwendungsbreite aus. So gelang die Addition verschiedenster Amine unabhängig von ihrem jeweiligen sterischen Raumanspruch sowohl an interne als auch an terminale Aryl- und Alkylacetylene mit guten bis sehr guten Ausbeuten. Aufgrund der hohen Regioselektivität der Ind2TiMe2-katalysierten Hydroaminierung von unsymmetrisch substituierten Phenylalkylalkinen, bildete diese Reaktion den Schlüsselschritt bei der Synthese einer kleinen Substanzbibliothek von biologisch interessanten Phenylethylaminen. Desweiteren gelang erstmals die Kombination der intermolekularen Hydroaminierung von Alkinen mit einer anschließenden Hydrosilylierung der primär gebildeten Imine. Sowohl Cp2TiMe2 als auch Me2Si(Cp)(NtBu)Ti(NMe2)2 sind in der Lage beide katalytisch verlaufenden Prozesse, die Hydroaminierung und die Hydrosilylierung, effizient in einem Eintopfverfahren zu katalysieren. Mit dem bislang entwickelten System können die Produkte bei Verwendung von Arylaminen in hohen Ausbeuten erhalten werden. Erste positive Ergebnisse zeigten, dass eine Übertragung auf Alkylamine durchaus in naher Zukunft realisierbar sein sollte

Copper-catalysed selective hydroamination reactions of alkynes

The development of selective reactions that utilize easily available and abundant precursors for the efficient synthesis of amines is a long-standing goal of chemical research. Despite the centrality of amines in a number of important research areas, including medicinal chemistry, total synthesis and materials science, a general, selective and step-efficient synthesis of amines is still needed. Here, we describe a set of mild catalytic conditions utilizing a single copper-based catalyst that enables the direct preparation of three distinct and important amine classes (enamines, α-chiral branched alkylamines and linear alkylamines) from readily available alkyne starting materials with high levels of chemo-, regio- and stereoselectivity. This methodology was applied to the asymmetric synthesis of ​rivastigmine and the formal synthesis of several other pharmaceutical agents, including ​duloxetine, ​atomoxetine, ​fluoxetine and ​tolterodine.National Institutes of Health (U.S.) (GM58160