Functional genomic analyses uncover APOE-mediated regulation of brain and cerebrospinal fluid beta-amyloid levels in Parkinson disease

Alpha-synuclein is the main protein component of Lewy bodies, the pathological hallmark of Parkinson\u27s disease. However, genetic modifiers of cerebrospinal fluid (CSF) alpha-synuclein levels remain unknown. The use of CSF levels of amyloid bet

Measurement of the cosmic ray spectrum above 4×10184{\times}10^{18} eV using inclined events detected with the Pierre Auger Observatory

A measurement of the cosmic-ray spectrum for energies exceeding $4{\times}10^{18}$ eV is presented, which is based on the analysis of showers with zenith angles greater than $60^{\circ}$ detected with the Pierre Auger Observatory between 1 January 2004 and 31 December 2013. The measured spectrum confirms a flux suppression at the highest energies. Above $5.3{\times}10^{18}$ eV, the "ankle", the flux can be described by a power law $E^{-\gamma}$ with index $\gamma=2.70 \pm 0.02 \,\text{(stat)} \pm 0.1\,\text{(sys)}$ followed by a smooth suppression region. For the energy ($E_\text{s}$) at which the spectral flux has fallen to one-half of its extrapolated value in the absence of suppression, we find $E_\text{s}=(5.12\pm0.25\,\text{(stat)}^{+1.0}_{-1.2}\,\text{(sys)}){\times}10^{19}$ eV.Comment: Replaced with published version. Added journal reference and DO

Energy Estimation of Cosmic Rays with the Engineering Radio Array of the Pierre Auger Observatory

The Auger Engineering Radio Array (AERA) is part of the Pierre Auger Observatory and is used to detect the radio emission of cosmic-ray air showers. These observations are compared to the data of the surface detector stations of the Observatory, which provide well-calibrated information on the cosmic-ray energies and arrival directions. The response of the radio stations in the 30 to 80 MHz regime has been thoroughly calibrated to enable the reconstruction of the incoming electric field. For the latter, the energy deposit per area is determined from the radio pulses at each observer position and is interpolated using a two-dimensional function that takes into account signal asymmetries due to interference between the geomagnetic and charge-excess emission components. The spatial integral over the signal distribution gives a direct measurement of the energy transferred from the primary cosmic ray into radio emission in the AERA frequency range. We measure 15.8 MeV of radiation energy for a 1 EeV air shower arriving perpendicularly to the geomagnetic field. This radiation energy -- corrected for geometrical effects -- is used as a cosmic-ray energy estimator. Performing an absolute energy calibration against the surface-detector information, we observe that this radio-energy estimator scales quadratically with the cosmic-ray energy as expected for coherent emission. We find an energy resolution of the radio reconstruction of 22% for the data set and 17% for a high-quality subset containing only events with at least five radio stations with signal.Comment: Replaced with published version. Added journal reference and DO

Measurement of the Radiation Energy in the Radio Signal of Extensive Air Showers as a Universal Estimator of Cosmic-Ray Energy

We measure the energy emitted by extensive air showers in the form of radio emission in the frequency range from 30 to 80 MHz. Exploiting the accurate energy scale of the Pierre Auger Observatory, we obtain a radiation energy of 15.8 \pm 0.7 (stat) \pm 6.7 (sys) MeV for cosmic rays with an energy of 1 EeV arriving perpendicularly to a geomagnetic field of 0.24 G, scaling quadratically with the cosmic-ray energy. A comparison with predictions from state-of-the-art first-principle calculations shows agreement with our measurement. The radiation energy provides direct access to the calorimetric energy in the electromagnetic cascade of extensive air showers. Comparison with our result thus allows the direct calibration of any cosmic-ray radio detector against the well-established energy scale of the Pierre Auger Observatory.Comment: Replaced with published version. Added journal reference and DOI. Supplemental material in the ancillary file

Measurement of the cosmic ray spectrum above 4×10^18 eV using inclined events detected with the Pierre Auger Observatory

A measurement of the cosmic-ray spectrum for energies exceeding 4×1018 eVis presented, which is based on the analysis of showers with zenith angles greater than60◦ detected with the Pierre Auger Observatory between 1 January 2004 and 31 December 2013. The measured spectrum confirms a flux suppression at the highest energies.Above 5.3×1018 eV, the ?ankle?, the flux can be described by a power law E −γ with index γ = 2.70 ± 0.02 (stat) ± 0.1 (sys) followed by a smooth suppression region. For the energy(Es ) at which the spectral flux has fallen to one-half of its extrapolated value in the absence of suppression, we find Es = (5.12 ± 0.25 (stat)−1.2 (sys))×10 eV.Fil: Aab, A.. Universität Siegen; AlemaniaFil: Abreu, P.. Universidade de Lisboa; PortugalFil: Aglietta, M.. Osservatorio Astrofisico di Torino; ItaliaFil: Ahn, E. J.. Fermilab; Estados UnidosFil: Al Samarai, I. Université Paris 11; FranciaFil: Allekotte, Ingomar. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Almela, Daniel Alejandro. Universidad Tecnológica Nacional; ArgentinaFil: Asorey, Hernán Gonzalo. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Ave, M.. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Avila, G.. Observatorio Pierre Auger; ArgentinaFil: Bertou, Xavier Pierre Louis. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Contreras, F.. Observatorio Pierre Auger; Argentina. Comisión Nacional de Energía Atómica; ArgentinaFil: Dasso, Sergio Ricardo. Consejo Nacional de Investigaciónes Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Astronomía y Física del Espacio. - Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Astronomía y Física del Espacio; ArgentinaFil: Dova, Maria Teresa. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Física La Plata. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Física La Plata; ArgentinaFil: Etchegoyen, Alberto. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Figueira, Juan Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Freire, Martín Miguel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Física de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Instituto de Física de Rosario; ArgentinaFil: Garcia, Beatriz Elena. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Golup, Geraldina Tamara. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Gomez Berisso, Mariano. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Gómez Vitale, P. F.. Observatorio Pierre Auger; ArgentinaFil: González, N.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Hampel, Matias Rolf. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Hansen, Patricia Maria. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Física La Plata. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Física La Plata; ArgentinaFil: Harari, Diego Dario. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Jarne, Cecilia Gisele. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Física La Plata. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Física La Plata; ArgentinaFil: Josebachuili Ogando, Mariela Gisele. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Kleinfeller, J.. Observatorio Pierre Auger; ArgentinaFil: Lucero, A.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Mariazzi, Analisa Gabriela. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Física La Plata. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Física La Plata; ArgentinaFil: Masías Meza, Jimmy Joel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Melo, Diego Gabriel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Micheletti, Maria Isabel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - Rosario. Instituto de Física de Rosario. Universidad Nacional de Rosario. Instituto de Física de Rosario; ArgentinaFil: Mollerach, Maria Silvia. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Pallotta, Juan Vicente. Ministerio de Defensa. Instituto de Investigaciones Científicas y Técnicas para la Defensa; ArgentinaFil: Piegaia, Ricardo Nestor. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Pieroni, Pablo Emanuel. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales; ArgentinaFil: Platino, Manuel. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Purrello, Víctor Hugo. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Quel, E. J.. Ministerio de Defensa. Instituto de Investigaciones Científicas y Técnicas para la Defensa; ArgentinaFil: Ravignani, D.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Ristori, Pablo Roberto. Ministerio de Defensa. Instituto de Investigaciones Científicas y Técnicas para la Defensa; ArgentinaFil: Rodriguez Rojo, J.. Observatorio Pierre Auger; ArgentinaFil: Roulet, Esteban. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Rovero, Adrian Carlos. Consejo Nacional de Investigaciónes Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Astronomía y Física del Espacio. - Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Astronomía y Física del Espacio; ArgentinaFil: Sánchez, F.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Sato, R.. Observatorio Pierre Auger; ArgentinaFil: Scarso, C.. Observatorio Pierre Auger; ArgentinaFil: Sciutto, Sergio Juan. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Física La Plata. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Física La Plata; ArgentinaFil: Sidelnik, Iván Pedro. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Squartini, R.. Observatorio Pierre Auger; ArgentinaFil: Suarez, F.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Supanitsky, Alberto Daniel. Consejo Nacional de Investigaciónes Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Ciudad Universitaria. Instituto de Astronomía y Física del Espacio. - Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Instituto de Astronomía y Física del Espacio; ArgentinaFil: Taborda Pulgarin, Oscar Alejandro. Comisión Nacional de Energía Atómica. Gerencia del Área de Energía Nuclear. Instituto Balseiro; ArgentinaFil: Tapia, A.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Videla, M.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; ArgentinaFil: Wahlberg, H.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Centro Científico Tecnológico Conicet - La Plata. Instituto de Física La Plata. Universidad Nacional de La Plata. Facultad de Ciencias Exactas. Instituto de Física La Plata; ArgentinaFil: Wainberg, O.. Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas. Oficina de Coordinación Administrativa Pque. Centenario. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Comisión Nacional de Energía Atómica. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas. Universidad Nacional de San Martín. Instituto de Tecnología en Detección y Astroparticulas; Argentin

Defining the Plasticity of Transcription Factor Binding Sites by Deconstructing DNA Consensus Sequences: The PhoP-Binding Sites among Gamma/Enterobacteria

Transcriptional regulators recognize specific DNA sequences. Because these sequences are embedded in the background of genomic DNA, it is hard to identify the key cis-regulatory elements that determine disparate patterns of gene expression. The detection of the intra- and inter-species differences among these sequences is crucial for understanding the molecular basis of both differential gene expression and evolution. Here, we address this problem by investigating the target promoters controlled by the DNA-binding PhoP protein, which governs virulence and Mg2+ homeostasis in several bacterial species. PhoP is particularly interesting; it is highly conserved in different gamma/enterobacteria, regulating not only ancestral genes but also governing the expression of dozens of horizontally acquired genes that differ from species to species. Our approach consists of decomposing the DNA binding site sequences for a given regulator into families of motifs (i.e., termed submotifs) using a machine learning method inspired by the “Divide & Conquer” strategy. By partitioning a motif into sub-patterns, computational advantages for classification were produced, resulting in the discovery of new members of a regulon, and alleviating the problem of distinguishing functional sites in chromatin immunoprecipitation and DNA microarray genome-wide analysis. Moreover, we found that certain partitions were useful in revealing biological properties of binding site sequences, including modular gains and losses of PhoP binding sites through evolutionary turnover events, as well as conservation in distant species. The high conservation of PhoP submotifs within gamma/enterobacteria, as well as the regulatory protein that recognizes them, suggests that the major cause of divergence between related species is not due to the binding sites, as was previously suggested for other regulators. Instead, the divergence may be attributed to the fast evolution of orthologous target genes and/or the promoter architectures resulting from the interaction of those binding sites with the RNA polymerase

A common haplotype lowers PU.1 expression in myeloid cells and delays onset of Alzheimer's disease

A genome-wide survival analysis of 14,406 Alzheimer's disease (AD) cases and 25,849 controls identified eight previously reported AD risk loci and 14 novel loci associated with age at onset. Linkage disequilibrium score regression of 220 cell types implicated the regulation of myeloid gene expression in AD risk. The minor allele of rs1057233 (G), within the previously reported CELF1 AD risk locus, showed association with delayed AD onset and lower expression of SPI1 in monocytes and macrophages. SPI1 encodes PU.1, a transcription factor critical for myeloid cell development and function. AD heritability was enriched within the PU.1 cistrome, implicating a myeloid PU.1 target gene network in AD. Finally, experimentally altered PU.1 levels affected the expression of mouse orthologs of many AD risk genes and the phagocytic activity of mouse microglial cells. Our results suggest that lower SPI1 expression reduces AD risk by regulating myeloid gene expression and cell function

New insights into the genetic etiology of Alzheimer's disease and related dementias

Characterization of the genetic landscape of Alzheimer's disease (AD) and related dementias (ADD) provides a unique opportunity for a better understanding of the associated pathophysiological processes. We performed a two-stage genome-wide association study totaling 111,326 clinically diagnosed/'proxy' AD cases and 677,663 controls. We found 75 risk loci, of which 42 were new at the time of analysis. Pathway enrichment analyses confirmed the involvement of amyloid/tau pathways and highlighted microglia implication. Gene prioritization in the new loci identified 31 genes that were suggestive of new genetically associated processes, including the tumor necrosis factor alpha pathway through the linear ubiquitin chain assembly complex. We also built a new genetic risk score associated with the risk of future AD/dementia or progression from mild cognitive impairment to AD/dementia. The improvement in prediction led to a 1.6- to 1.9-fold increase in AD risk from the lowest to the highest decile, in addition to effects of age and the APOE ε4 allele