抗腫瘍性ベンゾフェナンスリジン化合物および酸素等配体の合成

金沢大学薬学部1.スチリルシラン体を芳香族ヨード化合物とのパラジウム触媒によるカップリング反応で効率のよいオルトスチリル安息香酸誘導体の合成法を開拓した。2.先に我々の開発したベンゾキノン存在下のPdCl2(GH3CN)2を用いる触媒的アシロキシパラデーション法により、前記オルトスチリル安息香酸からフェニルイソクマリン誘導体への閉環に成功した。3.前項の反応条件を変えることにより、抗腫瘍性のベンゾフェナンスリジン骨格の酸素等配体であるベンゾ[d]ナフト[1,2-b]ピラン体の一工程変換法を開発した。4.フェニルイソクマリン体からラクタム体を経る抗腫瘍活性アルカロイドのニチジンの新規合成に成功した。5.6位にアミノエチル基が置換したピリドアクリジン骨格の合成ルートを開拓し、抗腫瘍活性海洋産アルカロイドのシストジチンJ及びジプラミンの全合成に成功した。研究課題/領域番号:07672262, 研究期間(年度):1995出典：研究課題「抗腫瘍性ベンゾフェナンスリジン化合物および酸素等配体の合成」課題番号07672262（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-07672262/）を加工して作

ベンゾフェナンスリジン化合物を先導とする抗腫瘍性化合物の開発

金沢大学薬学部1.簡単なフェネチルアミン体とベンズアルデヒド体から、同一の合成中間体を経由するプロトベルベリン及び13-メチルプロトベルベリンの新しい簡便な一般合成法を開発した。本法を用いて、ベルベリンを始め各種プロトベルベリンアルカロイドを合成した。2.プロトベルベリンからエナミン体を経由する、ベンゾフェナンスリジンの短工程による新しい生合成的合成法を開拓した。本法を用いて、ケレリスリンやニチジンなどのベンゾフェナンスリジンアルカロイドの全合成に成功した。3.パラジウム触媒を用いた、アルケニル安息香酸の閉環による簡便なイソクマリンの新規合成法を見出した。イソクマリン体は容易にイソキノリン体を与え、本法をベンゾフェナンスリジンの合成に応用した。4.13-メチルプロトベルベリンのコリサミンから生合成類似の変換経路を開発し、脂環式ベンゾフェナンスリジンアルカロイドのコリノリン及びその立体異性体である関連アルカロイドの合成に成功した。本法を応用して、特異な置換様式をもつ脂環式アルカロイドのアンビニンを全合成した。5.キノリン体とフェニルホウ酸又はスズ化合物とのカップリング反応を経るピリドアクリジン骨格の新規合成法を開拓した。本法を用いて、抗腫瘍性海洋産アルカロイドのシストジチンJ及びジプラミンの合成に成功した。6.以上のように合成された多数のベンゾフェナンスリジン化合物の中から抗腫瘍活性の高い化合物を見出した。本化合物は薬剤耐性がん細胞にも有効であった。1. A simple and general synthesis of protoberberines and 13-methylprotoberberines via the same synthetic intermediates was newly developed. This method was applied to a new synthesis of protoberberine alkaloids.2. A novel biomimetic synthesis of benzophenanthridines form protoberberines through the enamine intermediates was developed. Benzophenanthridine alkaloids such as chelerythrine and nitidine were synthesized by this method.3. A new and simple synthesis of isocoumarins was developed employing palladium-catalyzed cyclization of o-alkenylbenzoic acids. This method was applied to a synthesis of a benzophenanthridine.4. Synthesis of hexahydrobenzophenanthridine alkaloids, corynoline and its stereoisomeric alkaloids from corresponding 13-methylprotoberberine alkaloid, corysamine was succeeded through a newly developed biomimetic route. An alkaloid having a unique substitution pattern, ambinine was totally synthesized by this method.5. A pyridoacridine skeleton was synthesized by a coupling reaction of quinoline derivative with phenylboric acid or phenyltin compound. Synthesis of antitumor marine alkaloids, cystodytin J and deplamine, was successfully realized by this method.6. We found a benzophenanthridine compound having high antitumor activity as well as activity against drug-resistant tumor cell.研究課題/領域番号:09557199, 研究期間(年度):1997 – 1999出典：研究課題「ベンゾフェナンスリジン化合物を先導とする抗腫瘍性化合物の開発 」課題番号09557199（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-09557199/095571991999kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作

ベルベリンを利用する新しい生理活性物質の開発

金沢大学薬学部研究課題/領域番号:56570716, 研究期間(年度):1981 – 1982出典：研究課題「ベルベリンを利用する新しい生理活性物質の開発」課題番号56570716（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-56570716/）を加工して作

血管新生阻害活性をもつ新しい抗腫瘍薬の分子設計

金沢大学薬学部1. 完全芳香環から一部脂環式構造に変えることにより、細胞毒性の減少が期待されるプロトベルベリン及び関連イソキノリン化合物につき、プラスミノーゲンアクチベーター産生阻害作用を指標に血管新生阻害活性化合物を検索し、スピロベンジルイソキノリン化合物に比較的強い活性を見出した。2. 天然から安価に大量に産生するプロトベルベリン化合物に光原子価異性化反応により、8,14-シクロベルビン体に導き、位置選択的なC_8-N結合の開裂反応条件を見出し、目的のスピロベンジルイソキノリン骨格への変換に成功し、スピロベンジルイソキノリン化合物の一般的合成法を開拓した。3. 8-アルキルプロトベルベリンから前記の方法により8-アルキル-8-ヒドロキシスピロベンジルイソキノリン体の合成法を確立した。このうち8-エチル体に細胞毒性が弱く、血管新生阻害活性の高い作用を見出した。4. 上記化合物の活性増強を期待して、エチルの代わりにビニル、フェニル、ベンジル基を導入した化合物を合成した。5. 8,14-シクロベルビン体の位置選択的なC_-N結合の開裂反応によるベンツインデノアゼピン化合物への誘導法を見出した。6. 以上の化合物について活性を詳細に検討し、目的とする血管新生阻害作用を有する有望な分子を設計創出したい。研究課題/領域番号:10877372, 研究期間(年度):1998出典：研究課題「血管新生阻害活性をもつ新しい抗腫瘍薬の分子設計」課題番号10877372（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-10877372

抗腫瘍性多環式海洋産アルカロイドの合成

金沢大学薬学部1.海洋産アルカロイドの共通骨格である4-arylquinoline骨格の一工程合成としてp-benzoquinoneと各種3-arylpropanol N,N-dimethylhydrazoneとのヘテロDiels-Alder反応を検討し、MnO_2存在下2,6-dichlorobenzoquinoneを用いることにより、この種ヘテロDiels-Alder反応に初めて成功した。2.上記の成績体から官能基変換を経て4環性共通骨格の5-chloro-4-oxo-4H-pyrido[2,3,4-kl]acridineの合成に成功した。本化合物からのアルカロイド合成を検討中である。3.上記のヘテロDiels-Alder成績体から5環性海洋産アルカロイドのamphimedine,7環性アルカロイドeillatinの合成中間体に導き、これらアルカロイドの形式合成を達成した。4.ヘテロキノンの新しい合成法としてクロトン酸エステルを部分構造を有するヘテロ環とphenyl β-trimethylsilylvinyl sulfoneとのanionic cycloaddition法を経る新しいcarbazolequinone合成法を開発し、これを応用したmurrayaquinone Aの全合成に成功した。研究課題/領域番号:05671746, 研究期間(年度):1993出典：研究課題「抗腫瘍性多環式海洋産アルカロイドの合成」課題番号05671746（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-05671746/）を加工して作

光学活性ベンズアルデヒドを活用する抗腫瘍性化合物の不斉合成

金沢大学薬学部1.光学活性ベンズアルデヒドと種々のシリルケテンチオアセタールとの不斉アルドール反応では、高立体選択的にanti-アルドール体が得られ、ベンズアルデヒドの不斉を効率よく炭素鎖に移しかえることができた。2.ある種のチオアセタール体は元のチオエステルから誘導したチタンエノラートと光学活性ベンズアルデヒドとのアルドール反応では、高い立体選択性でanti-アルドール成績体を与えることが判明した。3.光学活性ベンズアルデヒドから2回の不斉アルドール反応により、高立体選択的並びに高光学収率で4つの連続した不斉炭素を持つスチリルラクトンの共通合成中間体の合成に成功した。本化合物から5員環ラクトン構造をもつスチリルラクトンのゴニオフフロン、ゴニオブテノライドA、Bの不斉全合成を達成した。4.上記5員環ラクトン合成中間体からラクトールを経由する6員環ラクトンへの変換法を開発し、6員環ラクトン構造をもつスチリルラクトンのゴニオジオール、ゴニオトリオール、8-アセチルゴニオトリオール、アルトラクトン及び9-デオキシゴニオピピロンの不斉全合成に成功した。5.スチリルラクトンのゴニオフピロンを不斉全合成し、提出されていたゴニオフピロンの立体構造は誤りであり、絶対構造も含めてゴニオフピロンの正しい構造を合成的に確定した。6.スチリルラクトンのゴニオヘプトライドAをゴニオフピロンから変換合成し、ゴニオヘプトライドAの構造は提出されている8員環ラクトン構造ではなく、テトラヒドロフラン環をもつ構造であることを合成的に確定した。7.光学活性ベンズアルデヒドから2度の不斉アルドール反応及びベンゼン環のカルボン酸への酸化反応を経由して、抗潰瘍性抗生物質AI-77Bのアミノ酸部分を不斉合成し、AI-77Bの類似体を合成した。8.光学活性ベンズアルデヒドから導いたニトロンとオレフィンとの1,3-双極子環状付加反応で立体選択的にcis-3,5-ジ置換イソキサゾリジン体を与えた。1. Chirai aldol reaction of the chiral benzaldehyde with silyl ketene acetals afforded anti-aldol products with highly stereoselectivity. Thus, chirality of the chiral benzaldehyde was effectively transformed to a chiral carbon chain.2. Aldol reaction of the chiral benzaldehyde with a titanium enolate derived form a thioester gave stereoselectively an anti-aldol product.3. Common synthetic intermediate having four continuous asymmetric carbons was synthesized in highly stereoselective manner and highly optical yield from the chiral benzaldehyde through twice aldol reactions. Total synthesis of styryllactones having a 5-membered lactone, goniofufurone, goniobutenolide A and B was achieved.4. Conversion of a 5-membered lactone to a 6-membered lactone through a lactol was developed. According to this method, styryllactones having a 6-membered lactone, goniodiol, goniotriol, 8-acetylgoniotriol, altholactone, and 9-deoxygoniopypyrone were synthesized.5. Chiral total synthesis of goniofupyrone was succeeded. This synthesis established the structure of goniofupyrone including absolute stereochemistry and revised the previously proposed structure.6. The structure of gonioheptolide A was revised by its synthesis from goniofupyrone. The proposed 8-membered lactone structure was found to be incorrect.7. Amino acid part of AI-77B, an antiulcerogenic antibiotic, and AI-77B analogue were synthesized from the chiral benzaldehyde.8. 1,3-Dipolar cycloaddition of chiral nitrons, derived form the chiral benzaldehyde, with olefins gave stereoselectively cis-3,5-disubstituted isoxazolidines.研究課題/領域番号:09470484, 研究期間(年度):1997 – 1999出典：研究課題「光学活性ベンズアルデヒドを活用する抗腫瘍性化合物の不斉合成 」課題番号09470484（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-09470484/094704841999kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作

抗腫瘍性ベンゾフェナンスリジンアルカロイド及び関連化合物の合成

金沢大学薬学部1.容易に入手可能なベンツアルデヒド体及びフェネチルアミン類から, 短工程で簡便なプロトベルベリンアルカロイドの位置選択的合成法を見出し, 一般に合成困難な2, 3, 9, 10-位に酸素置換基をもつプロトベルベリンアルカロイドの全合成に成功した.2.上記アルカロイドから, 過酸によるC_8-C_8結合の開裂, 光再閉環により, D環の位置異性体である2, 3, 10, 11-位置換プロトベルベリンアルカロイドに導く新しい変換方法を開発した.3.ベルベリンから, ホフマン分解によるC_6-N結合の開裂, 硝酸タリウムを用いるアセタール化, 酸による再閉環により, 生合成類似の経路でベンゾフェナンスリジンアルカロイドのケレリスリンを合成し, 完全芳香化アルカロイドの新規合成法を開拓した. 又, 中間体のオキシケレリスリンから選択的脱メチル化により, 構造未確定のファガリジンを合成した.4.上記合成法を適応し, 抗腫瘍性アルカロイドのニチジン及びファガロニンを対応するプロトベルベリンから効率よく全合成することができた.5.フェノール性水酸基をもつオキシテリハニン及び5個の酸素置換基をもつサンギルチンを, それぞれ対応するプロトベルベリンから合成し, 完全芳香化アルカロイド合成法の一般性を確立した.6.カチオン閉環反応による, 立体選択的な脂環式ベンゾフェナンスリジンアルカロイドの新しい合成法を開拓した. これにより, ベルベリンからホモケリドニン及びケラミジンを, コプチシンからケリドニン及びケラミンを立体選択的に合成し, 立体構造未定のケラミンの立体化学を解明した.7.上記の合成中間体から, 完全芳香化アルカロイドのケレリスリン及びサンギナリンに導き, 同一中間体を経由して, 両タイプのアルカロイドを合成する新しい合成法を確立した.1,Regioselective synthesis of 2,3,9,10-oxygenated protoberbering alkaloids was developed starting from readily available benzaldehydes and phenethyl amines.2.2,3,9,10-oxygenated protoberbering were converted to2,3,10,11-oxygenated protoberberines through C_8-C_ bond cleavage followed by photo-cyclization.3.Biomimetic and efficient conversion of berbering to chelerythrine was achieved through regioselective C_6-N bond cleavage,acetalization with thallium trinitrate, and then acidic cyclization.Fagaridine was synthesized from berberine via oxychelerythrine through selective demethylation.4.The above synthetic method was applied to a convevient synthesis of antitumor alkaloids,nitidine and fagaronine.5.This synthetic method was further confirmed tobe a general method for a synthesis of fully aromatized benzophenanthridine alkaloids by a synthesis of oxyterihanine and sanguilutine.6.Chelidonine and chelamine were stereoselectively synthesized from coptisine through cationic cyclization,that established the stereochemistry of chelamine. Similarly,berbering was converted to homochelidonine and chelamidine.7.The present synthesis provides a novel synthesis of both B/C-hexahybro-and fully aromatized benzophenanthridine alkaloids via common intermediates,which gave also sanguinarine and chelerythrine.研究課題/領域番号:61470148, 研究期間(年度):1986 – 1987出典：研究課題「抗腫瘍性ベンゾフェナンスリジンアルカロイド及び関連化合物の合成」課題番号61470148（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/report/KAKENHI-PROJECT-61470148/614701481987kenkyu_seika_hokoku_gaiyo/）を加工して作

Protoberberine アルカロイドの光酸素化反応と関連アルカロイドへの変換

金沢大学薬学部研究課題/領域番号:X00090----257511, 研究期間(年度):1977出典：「Protoberberine アルカロイドの光酸素化反応と関連アルカロイドへの変換」研究成果報告書　課題番号X00090----257511（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-X00090----257511/）を加工して作

抗腫瘍性含窒素多環状化合物の合成

金沢大学薬学部1.申請者が開発したプロトベルベリンからの生合成的変換によるベンゾフェナンスリジン合成法の反応条件を検討し、一般的合成条件を確立した。2.各種のo‐スチリル安息香酸誘導体から、ベンゾキノン存在下5mol%のPdCl_2(CH_3CN)_2を用いる触媒的アシロキシパラデーション法を開発して、3‐アリールイソクマリンの一般合成法を開発した。3.上記の反応を活用して、抗腫瘍性ベンゾフェナンスリジンアルカロイドnitidineのイソクマリン体を経由する新しい合成法を開拓した。4.Meldrum酸を利用し、4‐arylquinolinequinoneを経由して、抗腫瘍性海洋産アルカロイドの基本骨格である4‐oxo‐4H‐pyrido[2,3,4‐kl]acridineの新規合成に成功した。5.上記ルートに従って、4環性抗腫瘍性海洋産アルカロイドのcystodytin類の共通合成中間体である6‐(2‐aminoethyl)‐4‐oxo‐4H‐pyrido[2,3,4‐kl]acridine体の合成に成功した。今後、cystodytin類並びに関連海洋産アルカロイドの全合成を完成させる予定である。研究課題/領域番号:06672094, 研究期間(年度):1994出典：研究課題「抗腫瘍性含窒素多環状化合物の合成」課題番号06672094（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-06672094/）を加工して作

抗腫瘍生セファロタキサスアルカロイド及び関連化合物の合成

金沢大学薬学部1.アミノ酸のプロリンを窒素源として活用し、フェニル酢酸クロリドとの縮合、ポリリン酸を用いる閉環反応により、セファロタキサスアルカロイドのABC環に相当するピロロベンツアゼピン骨格の新しい合成法を開拓した。2.O-アリル化により得られるエノ-ルエ-テル体のクライゼン転位反応による核間位へのアリル基導入を経由して、硫酸触媒のカチオン閉環反応による5員環融合法を達成し、D環の構築に成功した。ここに、セファロタキサスアルカロイドの特異な4環性骨格(ABCD環)の新規合成法を開拓することができた。3.かさ高い酸化試薬であるヨ-ドソベンゼンによる酸化反応を応用し、D環に位置並びに立体選択的に小酸基を導入する方法を開発した。4.上記反応を駆使して、主アルカロイドのセファロタキシンの全合成を完成させた。また、A環のメチレンジオキシ基をジメトキシ基に代えたセファロタキシン類縁体の合成にも成功した。5.本合成法を準用し、プロリンのオキソ体であるピログルタミン酸を出発原料にして、5員環ラクタム構造を有する副アルカロイドのセファロタキシンアシドの金合成に成功し、本合成法の有用性を確立した。6.セファロタキシンアシド合成に際し、ラクタムのカルボニル基の位置の相違に基づく、コンホメ-ションの違いにより、ヨ-ドソベンゼン酸化の位置選択性がかなり影響されることが判明した。これを利用して、小酸基の位置異性体の合成も行った。研究課題/領域番号:01571147, 研究期間(年度):1989出典：研究課題「抗腫瘍生セファロタキサスアルカロイド及び関連化合物の合成」課題番号01571147（KAKEN：科学研究費助成事業データベース（国立情報学研究所）） （https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-01571147/）を加工して作