Cardiovascular Mortality Can Be Predicted by Heart Rate Turbulence in Hemodialysis Patients

Background: Excess mortality in hemodialysis patients is mostly of cardiovascular origin. We examined the association of heart rate turbulence (HRT), a marker of baroreflex sensitivity, with cardiovascular mortality in hemodialysis patients. Methods: A population of 290 prevalent hemodialysis patients was followed up for a median of 3 years. HRT categories 0 (both turbulence onset [TO] and slope [TS] normal), 1 (TO or TS abnormal), and 2 (both TO and TS abnormal) were obtained from 24 h Holter recordings. The primary end-point was cardiovascular mortality. Associations of HRT categories with the endpoints were analyzed by multivariable Cox regression models including HRT, age, albumin, and the improved Charlson Comorbidity Index for hemodialysis patients. Multivariable linear regression analysis identified factors associated with TO and TS. Results: During the follow-up period, 20 patients died from cardiovascular causes. In patients with HRT categories 0, 1 and 2, cardiovascular mortality was 1, 10, and 22%, respectively. HRT category 2 showed the strongest independent association with cardiovascular mortality with a hazard ratio of 19.3 (95% confidence interval: 3.69-92.03;P < 0.001). Age, calcium phosphate product, and smoking status were associated with TO and TS. Diabetes mellitus and diastolic blood pressure were only associated with TS. Conclusion: Independent of known risk factors, HRT assessment allows identification of hemodialysis patients with low, intermediate, and high risk of cardiovascular mortality. Future prospective studies are needed to translate risk prediction into risk reduction in hemodialysis patients

Combined models of pulse wave and ECG analysis for risk prediction in end-stage renal disease patients

Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen weltweit die Haupttodesursache dar. Nichtinvasiv gemessene biomedizinische Aufzeichnungen, wie Elektrokardiographie und Pulswelle, liefern wichtige Informationen über den Zustand des Herz-Kreislauf-Systems. Daher empfehlen ärztliche Behandlungsleitlinien die Auswertung mehrerer Parameter dieser Biosignale. Personen, die sich einer Hämodialyse unterziehen, gehören zur Hochrisikogruppe für Erkrankungen, die das Herz oder die Blutgefäße betreffen und erfordern daher eine Bewertung und Behandlung nach festgelegten Richtlinien. Angesichts der hohen Morbidität und Mortalität von Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist außerdem eine verbesserte Risikostratifizierung für Dialysepatienten vonnöten. Daher ist das Ziel dieser Arbeit, bestehende kardiovaskuläre Risikomodelle zu untersuchen, zu verbessern und mit Parameter, die das Herz-Kreislauf-System beschreiben, weiterzuentwickeln. Die verwendeten Biosignale sind einerseits ein 12-Kanal-Elektrokardio-gramm (EKG) und desweiterein eine ambulante Blutdruckmessung - jeweils mit einer Aufzeichungsdauer von 24 Stunden. Alle verwendeten Daten dieser Arbeit stammen aus der ISAR (rISk strAtification in end-stage Renal disease) Dialyse-Studie, einer prospektiven Beobachtungskohortenstudie. Zunächst wurde ein Algorithmus entwickelt, welcher automatisch RR-Intervalle vom Mehrkanal-EKG ableitet, um damit die Herzratenvariabilität (HRV) quantifizieren zu können. Die Ergebnisse zeigen eine gute Übereinstimmung zwischen den durch den Algorithmus gewonnenen Zeitreihen und den manuell von Medizinern überprüften Referenzzeitreihen. Zusätzlich wurden HRV-Parameter im Zeit- sowie Frequenzbereich berechnet, nachdem Patienten mit Vorhofflimmern ausgeschlossen wurden. Die HRV-Indikatoren weisen eine hohe Ähnlichkeit mit den aus den Referenzreihen erhaltenen Parametern auf. Beispielsweise zeigt der statistische Zeitparamter RMSSD eine mittlere Differenz von 0.22 ms zwischen beiden Zeitreihen bei einer Schwankungsbreite von -2.7 ms bis 2.2 ms. Zur Risikobewertung mittels Cox-Regressionsanalyse wurden, neben Standard-HRV-Parametern, nichtlineare Entropiemaße verwendet. Zwei Entropiemaße (Fuzzy entropy und Corrected approximate entropy) waren signifikante Risikoprädiktoren für Mortalität und blieben signifikant nach multivariabler Adjustierung für bekannte Risikofaktoren. Die Ergebnisse zeigen beispielsweise, dass bei einer Erhöhung des Parameters Fuzzy entropy (um 1), das Sterberisiko um 42% gesenkt wird (Hazard Ratio 0.58; 95%-Konfidenzintervall [0.37,0.92]). Es wurde allerdings nur ein kleines Zeitintervall während der Nacht der 24-Stunden EKG Aufzeichnung verwendet, um einheitliche Verhältnisse sicherzustellen. Schließlich wurde ein multivariables Überlebenszeitmodell, basierend auf Entscheidungs-bäumen, mithilfe der 24-Stunden-Parameter beider Biosignale erstellt. Hierfür lagen synchrone Messungen von 234 Patienten der ISAR-Studie vor. Neben den komorbiden Zuständen zeigte die baumbasierte Überlebenszeitanalyse eindeutig, dass eine reduzierte Herzratenvariabilität (triangular index; HRVTI < 18 ms) und ein erhöhter Reflexionsparamter der Pulswellenanalyse (augmented pressure; AP 10 mmHg) mit der Gesamtmortalität in der Hämodialysekohorte assoziiert sind. Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass die synchrone Messung und Auswertung sowohl des ambulanten Blutdrucks als auch des Mehrkanal-EKGs als wichtiges Instrument in der Überlebenszeitanalyse dienen kann. Die bisherigen Ergebnisse der Pulswellen- und EKG-Parameter rechtfertigen weitere Untersuchungen.Cardiovascular diseases are the main cause of death worldwide. Noninvasively measured biomedical recordings such as electrocardiography and pulse wave yield important information about the status of the cardiovascular system. As a result, clinical practice guidelines recommend the evaluation of several parameters of those signals. Especially individuals receiving hemodialysis are in the highest risk group for the evaluation and management of cardiovascular disease according to established guidelines. Given the high morbidity and mortality of individuals with end-stage renal disease (ESRD), there is need for improved risk prediction in dialysis patients. Therefore, the purpose of this work was to investigate, improve and further develop risk models including parameters describing the cardiovascular system. Particularly, simultaneously recorded 12-lead electrocardiogram (ECG) and ambulatory blood pressure recordings for 24 hours were analyzed. Throughout this thesis, all data was from the ISAR (rISk strAtification in end-stage Renal disease) study, which is a prospective, longitudinal, observational cohort study. First, an algorithm for automatic obtained RR-intervals of the multi-lead ECG was developed in order to quantify heart rate variability (HRV). The results demonstrate good agreement between the time series gained by the algorithm and the manual reviewed reference time series. Additionally, standard time- and frequency domain HRV parameters were calculated in the subgroup of patients without atrial fibrillation. The HRV indicators show high similarity with indices obtained from the reference series. Exemplarily, the limits of agreement of the index root mean square of successive differences (RMSSD) between both time series range from -2.7 ms to 2.2 ms with a mean difference of 0.22 ms. Together with standard HRV parameters, nonlinear entropy measures were used for risk assessment by means of Cox regression analysis. With recently published parameter sets, fuzzy entropy and corrected approximate entropy predict mortality significantly and remained significant after adjustment for common risk factors. Exemplarily, after adjustment, one absolute unit increase of fuzzy entropy results in a hazard ratio of 0.58 with a 95% confidence interval ranging from 0.37 to 0.92. However, only a small time interval during the night was used to ensure standardized condition of ECG data. Finally, 24 hour parameters from both biosignals were included in a multivariable survival tree model. Synchronous measurements of 234 ISAR study patients were available. Beside comorbid conditions, tree-based survival analysis clearly indicated that decreased HRV triangular index (HRVTI < 18 ms) and increased augmented pressure (AP 10 mmHg) a parameter gained from pulse wave analysis (PWA) are associated with all-cause mortality in the hemodialysis cohort. Overall, the synchronous measurement and assessment of both recordings, i.e., ambulatory blood pressure and multi-lead ECG, with their derived PWA and HRV parameters could serve as important tools in event prediction of this very high-risk patient population. These results warrant further investigations.12

Bestimmung und Evaluierung von Herzratenvariabilitätsparametern mit nichtlinearen Methoden

Abweichender Titel laut Übersetzung der Verfasserin/des VerfassersZsfassung in dt. SpracheBereits vor 50 Jahren wurde beobachtet, dass Schwankungen der Herzrate, die sogenannte Herzratenvariabilität (HRV), ein Indikator für den Gesundheitszustand ist. Diese Beobachtung wurde bei der Untersuchung von Komplikationen in der Schwangerschaft gemacht, als eine zeitliche Veränderung zwischen zwei Grundschlägen (RR-Intervall) gefunden wurde, bevor man eine auffällige Veränderung der Herzschlagfrequenz selbst wahrnehmen konnte. Das Gleichgewicht zwischen dem sympathischen und parasympathischen Nervensystem wird durch die HRV widergespiegelt. Darüber hinaus manifestieren sich noch weitere physiologische Effekte in der HRV, die den normalen Herzrhythmus beeinflussen. Der vermehrte Einsatz von nichtlinearen Methoden zur Quantifizierung der HRV in den letzten Jahren ist darauf zurückzuführen, dass die Herzschlagfrequenz selbst ein nichtstationärer Prozess ist und komplexe, nichtlineare Einflüsse den Herzschlag regeln. Herz-Kreislauf-Erkrankung gehören zu den häufigsten Todesursachen und die Anzahl von Erkrankungen steigt seit Jahrzehnten an. Die HRV Analyse ist ein wichtiges, nichtinvasives Hilfsmittel zur Früherkennung und Vorbeugung von Herz-Kreislauf Erkrankungen. Das Ziel dieser Arbeit ist die Implementierung von zahlreichen Indizes zur Quantifizierung der HRV basierend auf mathematischen Modellen. Danach werden diese in verschiedenen Testszenarien miteinander verglichen. Die meisten der implementierten Indizes kommen aus dem Bereich der nichtlinearen Methoden. Es wurden jedoch auch Standardmethoden, wie beispielsweise statistische Parameter, sowie ein Index aus dem Zeit-Frequenz Bereich berechnet. Die implementierten Parameter wurden auf ihre Fähigkeit untersucht, gesunde Daten von pathologischen Daten zu unterscheiden. Weiters wurden die Modelle auf ihre Abhängigkeit von der Datenlänge, welche der EKG-Dauer entspricht, getestet. Ein weiteres Testszenario stellte die Unterscheidung von gesunden jungen und alten Probanden dar. Der letzte Test befasste sich mit Probanden, welche an ventrikulären Herzrhythmusstörungen leiden. Die Modelle errechnen dabei die Parameter aus den Daten der Probanden, einerseits vor dem Beginn einer medikamentösen Behandlung, andererseits nach der Behandlung. Die Modelle wurden also darauf getestet, ob sie einen Behandlungseffekt widerspiegeln können. Die Testergebnisse zeigen, dass alle implementierten Parameter signifikant zwischen gesunden und pathologischen Probanden unterscheiden können. Die meisten Modelle haben auch signifikante Unterschiede bei Probanden in der Herzrythmusstörungsbehandlung aufgezeigt. Kein einziger Parameter konnte nach dem Alter differenzieren. Die Robustheit der Modelle gegenüber unterschiedlicher Datenlängen ist hingegen beeindruckend. Die altbekannten statistischen Parameter haben mit signifikanten Ergebnissen in allen Testszenarien, außer dem Alterstest, ihr Dasein gerechtfertigt. Diese korrelieren alle sehr stark miteinander. Abgesehen vom Alterstest haben die fraktalen Parameter auch durch die Bank hervorragende Ergebnisse geliefert. Nur ein Index aus jener Gruppe fand keine signifikanten Unterschiede bei Probanden in Herzrythmusstörungsbehandlung. Zwei der fraktalen Parameter sind unabhängig voneinander. Zusammenfassend zeigt diese Arbeit, dass fraktale Parameter eine geeignete Unterstützung für die Analyse der HRV sind und sich somit Herz-Kreislauf Erkrankungen früh erkennen lassen. Vor allem der Hurst Exponent, welcher in der Finanzwelt schon sehr etabliert ist, sollte mehr Aufmerksamkeit bei der Analyse von biomedizinischen Signalen, wie HRV, erhalten.More than 50 years ago, during the investigation of fetal distress, it was realized that the variation of the heart rate, i. e., Heart Rate Variability (HRV), is a marker of the health status, since it unveils changes in beat-to-beat variation of the heart, even before there was a remarkable change in heart rate itself. HRV reflects the balance between the sympathetic and the parasympathetic nervous system. Furthermore, several physiological effects, which influence the normal rhythm of the heart, are manifested by HRV . Since the heart rate itself is nonstationary and the structure generating the signal involves nonlinear contributions, nonlinear methods to quantify the variability of the heart rate gained interest over the last years. Cardiovascular Diseases (CVD) are more common and their occurrences are increasing since centuries. HRV analysis is a useful noninvasive tool for early detection and the prevention of CVD. The goal of this thesis is to implement numerous indices to quantify HRV derived from mathematical models and compare them to each other in different test cases. Most of them belong to the section of nonlinear methods, though some other standard measures, as statistical parameters and one index of the time-frequency domain, are calculated. The implemented methods are tested on their ability to differentiate between healthy and pathological subjects. Furthermore, their sensitivity to a varying data length is investigated. In addition, the HRV measures are tested if there is a difference between young and elderly people. The last test case examines subjects with ventricular arrhythmias. The models are applied to baseline data and on-therapy data, i. e., during medication, of the same subject in order to detect effects of antiarrhythmic treatment. The results show that all of the implemented indices are able to differ entiate between nonpathological and pathological subjects. Most of them show a significant difference before and after antiarrhythmic treatment, though no index is sensitive to age. Their robustness to varying lengths of recordings is formidable. The well-trodden statistical indices justified their existence with signif icant differences in all, except the age-dependency, test cases. However, they are strongly correlated to each other. Apart from the age-dependency test case, all of the fractal indices show thoroughly remarkable results, too. Just one of them found no significant differences before and after antarrhythmic treatment. Two of them are independent for all the applied data. In summary, this thesis shows that fractal descriptors are an appropriate support for analyzing the HRV , and therefore to prevent or detect cardiovascular diseases. Especially the Hurst exponent, well established in the financial community, should get more attention in analyzing biomedical signals, such as HRV.7

Challenging Recently Published Parameter Sets for Entropy Measures in Risk Prediction for End-Stage Renal Disease Patients

Heart rate variability (HRV) analysis is a non-invasive tool for assessing cardiac health. Entropy measures quantify the chaotic properties of HRV, but they are sensitive to the choice of their required parameters. Previous studies therefore have performed parameter optimization, targeting solely their particular patient cohort. In contrast, this work aimed to challenge entropy measures with recently published parameter sets, without time-consuming optimization, for risk prediction in end-stage renal disease patients. Approximate entropy, sample entropy, fuzzy entropy, fuzzy measure entropy, and corrected approximate entropy were examined. In total, 265 hemodialysis patients from the ISAR (rISk strAtification in end-stage Renal disease) study were analyzed. Throughout a median follow-up time of 43 months, 70 patients died. Fuzzy entropy and corrected approximate entropy (CApEn) provided significant hazard ratios, which remained significant after adjustment for clinical risk factors from literature if an entropy maximizing threshold parameter was chosen. Revealing results were seen in the subgroup of patients with heart disease (HD) when setting the radius to a multiple of the data’s standard deviation ( r = 0.2 · σ ); all entropies, except CApEn, predicted mortality significantly and remained significant after adjustment. Therefore, these two parameter settings seem to reflect different cardiac properties. This work shows the potential of entropy measures for cardiovascular risk stratification in cohorts the parameters were not optimized for, and it provides additional insights into the parameter choice