The Logarithmic Sobolev Constant of The Lamplighter

We give estimates on the logarithmic Sobolev constant of some finite lamplighter graphs in terms of the spectral gap of the underlying base. Also, we give examples of application

Author Correction: Loss of the adaptor protein ShcA in endothelial cells protects against monocyte macrophage adhesion, LDL-oxydation, and atherosclerotic lesion formation (Scientific Reports DOI: 10.1038/s41598-018-22819-3)

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Designing Focused Chemical Libraries Enriched in Protein-Protein Interaction Inhibitors using Machine-Learning Methods

Protein-protein interactions (PPIs) may represent one of the next major classes of therapeutic targets. So far, only a minute fraction of the estimated 650,000 PPIs that comprise the human interactome are known with a tiny number of complexes being drugged. Such intricate biological systems cannot be cost-efficiently tackled using conventional high-throughput screening methods. Rather, time has come for designing new strategies that will maximize the chance for hit identification through a rationalization of the PPI inhibitor chemical space and the design of PPI-focused compound libraries (global or target-specific). Here, we train machine-learning-based models, mainly decision trees, using a dataset of known PPI inhibitors and of regular drugs in order to determine a global physico-chemical profile for putative PPI inhibitors. This statistical analysis unravels two important molecular descriptors for PPI inhibitors characterizing specific molecular shapes and the presence of a privileged number of aromatic bonds. The best model has been transposed into a computer program, PPI-HitProfiler, that can output from any drug-like compound collection a focused chemical library enriched in putative PPI inhibitors. Our PPI inhibitor profiler is challenged on the experimental screening results of 11 different PPIs among which the p53/MDM2 interaction screened within our own CDithem platform, that in addition to the validation of our concept led to the identification of 4 novel p53/MDM2 inhibitors. Collectively, our tool shows a robust behavior on the 11 experimental datasets by correctly profiling 70% of the experimentally identified hits while removing 52% of the inactive compounds from the initial compound collections. We strongly believe that this new tool can be used as a global PPI inhibitor profiler prior to screening assays to reduce the size of the compound collections to be experimentally screened while keeping most of the true PPI inhibitors. PPI-HitProfiler is freely available on request from our CDithem platform website, www.CDithem.com

Author Correction: Loss of the adaptor protein ShcA in endothelial cells protects against monocyte macrophage adhesion, LDL-oxydation, and atherosclerotic lesion formation

peer reviewe

Convergent Signaling Pathways Controlled by LRP1 (Receptor-related Protein 1) Cytoplasmic and Extracellular Domains Limit Cellular Cholesterol Accumulation

The low density lipoprotein receptor-related protein 1 (LRP1) is a ubiquitously expressed cell surface receptor that protects from intracellular cholesterol accumulation. However, the underlying mechanisms are unknown. Here we show that the extracellular (alpha) chain of LRP1 mediates TGFbeta-induced enhancement of Wnt5a, which limits intracellular cholesterol accumulation by inhibiting cholesterol biosynthesis and by promoting cholesterol export. Moreover, we demonstrate that the cytoplasmic (beta) chain of LRP1 suffices to limit cholesterol accumulation in LRP1(-/-) cells. Through binding of Erk2 to the second of its carboxyl-terminal NPXY motifs, LRP1 beta-chain positively regulates the expression of ATP binding cassette transporter A1 (ABCA1) and of neutral cholesterol ester hydrolase (NCEH1). These results highlight the unexpected functions of LRP1 and the canonical Wnt5a pathway and new therapeutic potential in cholesterol-associated disorders including cardiovascular diseases

Compter et mesurer. Réflexions sur Le souci du nombre dans l'évaluation de la production du savoir scientifique.

10 pages.Dans ce texte, nous cherchons à apporter quelques éléments de réflexion sur la bibliométrie et ses conséquences

Proposition d’objectifs et d’indicateurs des résultats attendus du 3ème Plan national Santé Environnement

Le Haut Conseil de la santé publique a été saisi conjointement par la Direction générale de la santé et la Direction générale de la prévention des risques et des territoires, en mai 2015, afin de proposer la formulation d’objectifs de résultats pour les actions du PNSE3 et énoncer les indicateurs jugés les plus appropriés pour mesurer les avancées vers ces objectifs. Par objectifs de résultats, on entend, en règle générale, dans le domaine ici considéré, une réduction du niveau d’exposition de la population à des nuisances ou contaminations de certains milieux de vie ou produits connues pour, ou suspectées pouvoir, induire des conséquences délétères ; parfois aussi une amélioration des connaissances sur des menaces possibles, cela grâce à la mise en œuvre des actions du plan. Cette saisine visait ainsi à renforcer l’évaluabilité du Plan car l’énoncé de ces résultats et la description de l’évolution des indicateurs appropriés doivent en effet permettre, en temps utile, de porter un jugement sur sa performance. Pour répondre à cette demande dans un délai compatible avec l’avancée du Plan, le HCSP a mobilisé un large groupe de travail – le Comité pour l’évaluabilité du PNSE3, ou Copev – constitué de vingt-huit experts, personnalités issues du monde académique ou d’organismes et institutions en charge de la gestion des risques liés aux milieux. Afin de veiller à porter un regard multidisciplinaire et multi-professionnel sur l’objet particulièrement complexe qu’est le PNSE3, chacune des actions a été considérée sous divers angles, lorsque cela s’y prêtait ; pour cela, six groupes thématiques ont été mis en place (air extérieur et environnement intérieur ; qualité des eaux destinées à la consommation humaine, protection des ressources en eau, sites et sols pollués ; risques émergents et ré-émergents ; agents physiques ; changement global et impact sur la santé ; qualité de l’alimentation), qui ont chacun proposé, selon une méthodologie partagée, des objectifs de résultats et des indicateurs associés pour, in fine, permettre au Copev de retenir les objectifs essentiels et communs qui se dégageaient de cette analyse croisée ; si cela s’avérait pertinent, plusieurs objectifs de résultats ont été retenus, éclairant diverses facettes des finalités poursuivies. Au préalable, un ensemble d’actions ont été mises de côté (42 parmi les 107 actions du Plan), dont l’énoncé était tellement précis qu’il annonçait son propre résultat attendu. La capacité des différentes sources d’information existantes sur chacun de domaines visés, à produire des données utilisables pour apprécier l’évolution temporelle de signaux pertinents (sur la qualité des milieux, l’exposition des populations, voire parfois des indicateurs de santé) a été analysée de manière systématique, dans le but d’identifier celles qui pouvaient servir à produire des indicateurs de résultats. Constatant souvent certaines insuffisances (dans la résolution spatiale ou temporelle de l’information, par exemple, ou dans son accessibilité), des propositions ont été faites pour que des améliorations soient portées au plus tôt sur tel ou tel système d’information, dans le but d’accroître la possibilité de les utiliser pour évaluer les impacts du Plan. L’énoncé des résultats attendus est, pour un grand nombre d’actions, décliné à un échelon territorial plus fin, dans le souci de pouvoir être repris, si cela est jugé pertinent, par les acteurs en charge de l’élaboration des PRSE. C’est en effet particulièrement à ce niveau local que peut se concrétiser l’objectif affiché de réduction des inégalités socio-territoriales d’exposition, qui pourrait constituer une ligne directrice des PRSE à venir. Une première version du rapport découlant de ce travail collégial a été soumise à une trentaine d’experts extérieurs, choisis pour leur compétence dans des domaines particuliers, à la fin du printemps 2016. C’est une version ainsi enrichie qui a été communiquée aux responsables du Groupe Santé-Environnement et de ses groupes de travail, pour commentaires, GSE dont l’avis n’avait pu être sollicité en amont, comme prévu, sur la démarche générale adoptée, pour des raisons ne tenant pas au HCSP. En élaborant ces propositions d’objectifs de résultats du PNSE3 et d’indicateurs associés, le Haut Conseil de la santé publique, soucieux de ne pas dépasser son mandat, a veillé à ne porter aucune appréciation sur le Plan lui-même, et a strictement travaillé sur l’énoncé des actions tel qu’adopté par les rédacteurs du PNSE3. De même, il ne lui revenait pas de définir les moyens à mobiliser pour mettre en œuvre ces actions. Dans certains cas, le HCSP s’est cependant autorisé à afficher un niveau d’accomplissement des actions concernées (accomplissement exprimé par exemple en termes de réduction attendue du niveau d’exposition d’une population cible, sur une certaine période). Il reviendra aux décideurs d’adopter ou non ces différents objectifs, ainsi que les degrés d’ambition proposés par le HCSP, prenant notamment en compte les moyens que la puissance publique pourra mobiliser pour la mise en œuvre du PNSE3