HIF-1 Modulates Dietary Restriction-Mediated Lifespan Extension via IRE-1 in Caenorhabditis elegans

Dietary restriction (DR) extends lifespan in various species and also slows the onset of age-related diseases. Previous studies from flies and yeast have demonstrated that the target of rapamycin (TOR) pathway is essential for longevity phenotypes resulting from DR. TOR is a conserved protein kinase that regulates growth and metabolism in response to nutrients and growth factors. While some of the downstream targets of TOR have been implicated in regulating lifespan, it is still unclear whether additional targets of this pathway also modulate lifespan. It has been shown that the hypoxia inducible factor-1 (HIF-1) is one of the targets of the TOR pathway in mammalian cells. HIF-1 is a transcription factor complex that plays key roles in oxygen homeostasis, tumor formation, glucose metabolism, cell survival, and inflammatory response. Here, we describe a novel role for HIF-1 in modulating lifespan extension by DR in Caenorhabditis elegans. We find that HIF-1 deficiency results in extended lifespan, which overlaps with that by inhibition of the RSKS-1/S6 kinase, a key component of the TOR pathway. Using a modified DR method based on variation of bacterial food concentrations on solid agar plates, we find that HIF-1 modulates longevity in a nutrient-dependent manner. The hif-1 loss-of-function mutant extends lifespan under rich nutrient conditions but fails to show lifespan extension under DR. Conversely, a mutation in egl-9, which increases HIF-1 activity, diminishes the lifespan extension under DR. This deficiency is rescued by tissue-specific expression of egl-9 in specific neurons and muscles. Increased lifespan by hif-1 or DR is dependent on the endoplasmic reticulum (ER) stress regulator inositol-requiring protein-1 (IRE-1) and is associated with lower levels of ER stress. Therefore, our results demonstrate a tissue-specific role for HIF-1 in the lifespan extension by DR involving the IRE-1 ER stress pathway

Rödingen i Rostujávri

Sveriges nordligaste rödingvatten av betydelse, Rostujávri (Råstojaure), har under drygt ett halvt sekel utgjort ett av landets i särklass förnämsta sportfiskeområden för storvuxen röding och harr. Sjön är 3 531 hektar stor, grund, och avvattnas både västerut till Atlanten och österut till Bottenviken. I mitten av 1960-talet konstaterades redan i de kommersiella fångsterna och en serie provfisken att sjöns fisksamhälle hade skiftat över från dominans av röding till dominans av harr. I augusti 2003 resulterade ett standardiserat provfiske med översiktsnät i en fångst bestående av 80,2 % harr, 12,3 % öring, 4,9 % lake men bara 2,6 % röding mätt i vikt. Både yrkesfiske och tidigt sportfiske riktat mot röding tycks ha bidragit till ett skifte i balansen av fiskarter, men rödingens åldersstruktur antydde även ett klimatstyrt säsongsbetonat habitatskifte. Analys av fiskbeståndens demografi, tillväxt, näringsval och parasiter avslöjade ett fisksamhälle som dominerades ekologiskt och numerärt av snabbväxande bottenlevande harr, kraftigt gynnad av ökad sommartemperatur i norra Sverige, och en serie upprepade rika årsklasser under år med låg nederbörd och varma somrar. Medan storvuxen harr, lake och öring övergick från en diet av bottendjur till fisk, uppvisade resterna av ett ungt och småvuxet rödingbestånd en näringsnisch begränsad till djurplankton i ett mycket snävt, pelagiskt livsutrymme. Eftersom inga könsmogna rödingar fångades i mitten av augusti antogs vuxna rödingar ha undflytt förhöjda vattentemperaturer, konkurrens och predation från andra värmegynnade fiskarter genom att vandra nedströms. Prover från samernas isfiske med nät i maj 2004 avslöjade att de i augusti 2003 saknade åldersgrupperna av röding åter fanns på plats i Rostujávri våren därpå. Otoliterna som utnyttjas för ålderanalyserna uppvisade fr.o.m. den tredje sommaren mönster av minskad tillväxt vilket tolkats som korresponderande tecken på habitatskiften till en miljö med lägre temperatur. Sannolikt har ökad temperatur gynnat harrbeståndet och intensifierat konkurrensen mellan harr och röding vilket lett till både kortsiktiga och långsiktiga svårigheter för rödingbeståndet. Den inledande studien föreslår därför ytterligare undersökningar i sjön såväl som nedströms i utloppen under andra perioder på året