An «in vivo» MRI and «post-mortem» qIHC study of an APP mouse model

This thesis presents studies of the intricate relationship between macroscopic and microscopic changes, respectively measured by magnetic resonance imaging and quantitative immunohistochemistry, underpinning the pathological processes in a well-defined Alzheimer's disease (AD) transgenic (Tg) mouse model. First, we explored the spatio-temporal differences in cortical thickness and perfusion in Tg and wild-type (WT) mice. Then, we interrogated the association between early cortical thickness alterations and amyloid deposition at old age. Finally, we utilized a novel, 3D whole brain in vivo MRI acquisition technique to assess the pattern of arterial dysfunction in our AD mouse model. We determined that there was a heterogeneous spatio-temporal pattern of cortical thickness and perfusion changes in Tg mice. In addition, we identified that the aberrant cortical thickness pattern in early life predicted subsequent regional plaque deposition. Finally, we observed significant regional dysfunction in the arterial vasculature in Tg mice.Cette thèse présente l'étude de la relation complexe entre les changements d'échelle macroscopique et microscopique, mesurés respectivement par imagerie par résonnance magnétique et immunohistochimie quantitative, dictant le processus pathologique d'un modèle transgénique (Tg) murin bien caractérisé de la maladie d'Alzheimer. Premièrement, nous avons examiné les différences spatiotemporelles d'épaisseur et de perfusion corticale dans des souris Tg et wild-type (WT). Ensuite, nous avons investigué l'association entre les altérations précoces d'épaisseur corticale et la déposition tardive de plaques amyloïdes. Finalement, nous avons utilisé une technique innovatrice d'acquisition 3D du cerveau complet par imagerie par résonance magnétique pour évaluer l'ampleur de la dysfonction artérielle dans notre modèle murin d'Alzheimer. Nous avons déterminé que les changements spatiotemporels d'épaisseur et de perfusion corticale étaient hétérogènes dans les souris transgéniques. De plus, nous avons identifié que les changements aberrants d'épaisseur corticale en jeune âge annonçaient la déposition ultérieure de plaques. Finalement, nous avons observé une dysfonction vasculaire significative au niveau artériel des souris transgéniques

Brain endothelial TAK1 and NEMO safeguard the neurovascular unit

Inactivating mutations of the NF-kappa B essential modulator (NEMO), a key component of NF-kappa B signaling, cause the genetic disease incontinentia pigmenti (IP). This leads to severe neurological symptoms, but the mechanisms underlying brain involvement were unclear. Here, we show that selectively deleting Nemo or the upstream kinase Tak1 in brain endothelial cells resulted in death of endothelial cells, a rarefaction of brain microvessels, cerebral hypoperfusion, a disrupted blood-brain barrier (BBB), and epileptic seizures. TAK1 and NEMO protected the BBB by activating the transcription factor NF-kappa B and stabilizing the tight junction protein occludin. They also prevented brain endothelial cell death in a NF-kappa B-independent manner by reducing oxidative damage. Our data identify crucial functions of inflammatory TAK1-NEMO signaling in protecting the brain endothelium and maintaining normal brain function, thus explaining the neurological symptoms associated with IP