Δομικός και λειτουργικός χαρακτηρισμός φυσικών μεταλλάξεων της απολιποπρωτεΐνης Α-Ι. Μελέτη των αθηροπροστατευτικών ιδιοτήτων της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (HDL).

Αν και τα χαμηλά επίπεδα της χοληστερόλης της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C) θεωρούνται ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ), πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τα υψηλά επίπεδα HDL-C δεν αποτελούν από μόνα τους αθηροπροστευτικό δείκτη και πρέπει να συνοδεύονται από την ύπαρξη λειτουργικής HDL. Κύρια πρωτεΐνη της HDL είναι η απολιποπρωτεΐνη Α-Ι (αποΑ-Ι), η οποία κατέχει καίριο ρόλο στη βιογένεση, τη δομή και τις λειτουργίες της HDL. Οι αθηροπροστατευτικές ιδιότητες της HDL περιλαμβάνουν την ικανότητα εκροής χοληστερόλης από τα μακροφάγα του αρτηριακού τοιχώματος, την αντιφλεγμονώδη/ αντιοξειδωτική δράση, καθώς και τη διατήρηση της ακεραιότητας του ενδοθηλίου. Στην παρούσα διατριβή αξιολογήθηκε εάν επηρεάζονται οι ιδιότητες της HDL ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ), η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΚΑΝ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η HDL ασθενών με ΑΣ παρουσιάζει διαταραγμένες αντιαθηρογόνες ιδιότητες. Η διαταραχή των ιδιοτήτων της HDL μπορεί να συνιστά μοριακή σύνδεση μεταξύ της ΑΣ και της ΚΑΝ. Επιπλέον, στην παρούσα διατριβή διερευνήθηκε η σχέση της δομής της αποΑ-Ι με τις λειτουργίες της αποΑ-Ι και της HDL. Συγκεκριμένα, μελετήθηκε, με τη χρήση βιοφυσικών τεχνικών και in vitro ή κυτταρικών δοκιμασιών, η επίδραση στη δομή και τις αθηροπροστατευτικές ιδιότητες της αποΑ-Ι/HDL τριών φυσικά απαντώμενων σημειακών μεταλλάξεων της αποΑ-Ι, των L144R, A164S και L178P, οι οποίες έχουν σχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΚΑΝ ή/και με χαμηλά επίπεδα HDL-C. Επίσης, μελετήθηκε η επίδραση μιας νέας μετάλλαξης της αποΑ-Ι, της V19L, η οποία σχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα HDL-C και μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης ΚΑΝ, στη δομή και τις αθηροπροστατευτικές ιδιότητες της αποΑ-Ι/HDL. Συνολικά, τα ευρήματα έδειξαν ότι η εισαγωγή σημειακών μεταλλάξεων στην αποΑ-Ι μπορεί να επιφέρει σημαντικές αλλαγές στη διαμόρφωση της πρωτεΐνης, καθώς και στις αντιαθηρογόνες λειτουργίες της αποΑ-Ι και της HDL. Προτείνεται, ότι οι αλλαγές αυτές θα μπορούσαν να εξηγήσουν τη μεταβολή των επιπέδων HDL-C ή/και τη μεταβολή του κινδύνου ανάπτυξης ΚΑΝ, που έχουν σχετιστεί με τις μελετηθείσες μεταλλάξεις.Although low levels of high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) are considered an independent risk factor for the development of cardiovascular disease (CVD), recent studies suggested that HDL-C levels alone cannot safely predict CVD risk and that HDL functionality may be more relevant for atheroprotection. Apolipoprotein A-I (apoA-I) constitutes the major protein component of HDL and plays a central role in HDL biogenesis, structure and function. HDL exerts a series of antiatherogenic properties, such as the ability to promote cholesterol efflux from artery wall macrophages, antioxidative ability, anti-inflammatory effects, as well as capacity for maintenance of endothelial integrity. In the current PhD thesis it was evaluated whether HDL antiatherogenic properties are impaired in patients with ankylosing spondylitis (AS), a disease associated with increased CVD risk. The obtained findings show that HDL from patients with AS displays impaired antiatherogenic properties. Attenuation of HDL properties may constitute a molecular link between AS and CVD. Additionally, in the current PhD thesis it was examined the structure-function relationship of human apoA-I/HDL. Specifically, it was investigated the effect of three naturally occurring point mutations in human apoA-I (L144R, A164S and L178P) that have been associated with increased CVD risk or/and low HDL-C levels, on structural integrity, by using biophysical techniques and on atheroprotective functions of apoA-I or HDL, by using in vitro and cell-based assays. In addition, it was examined the effect of a novel apoA-I mutation (V19L) that has been associated with increased HDL-C levels and decreased CVD risk, on structural integrity and on atheroprotective functions of apoA-I or HDL. Overall, the obtained data suggest that the insertion of point mutations in the molecule of apoA-I can cause changes to protein conformation and antiatherogenic properties of apoA-I and HDL. It is proposed that these changes may underlie the alterations in HDL-C levels or/and CVD risk, that have been observed in carriers of L144R, A164S, L178P and V19L apoA-I mutations

Real-world effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir/ritonavir as treatments for COVID-19 in patients at high risk

Background Using a retrospective cohort study design, we aimed to evaluate the effectiveness of molnupiravir and nirmatrelvir/ritonavir in patients with SARS-CoV-2 who were highly vulnerable. Methods The impact of each drug was determined via comparisons with age-matched control groups of patients positive for SARS-CoV-2 who did not receive oral antiviral therapy. Results Administration of molnupiravir significantly reduced the risk of hospitalization (odds ratio [OR], 0.40; P < .001) and death (OR, 0.31; P < .001) among these patients based on data adjusted for age, previous SARS-CoV-2 infection, vaccination status, and time elapsed since the most recent vaccination. The reductions in risk were most profound among elderly patients (≥75 years old) and among those with high levels of drug adherence. Administration of nirmatrelvir/ritonavir also resulted in significant reductions in the risk of hospitalization (OR, 0.31; P < .001) and death (OR, 0.28; P < .001). Similar to molnupiravir, the impact of nirmatrelvir/ritonavir was more substantial among elderly patients and in those with high levels of drug adherence. Conclusions Collectively, these real-world findings suggest that although the risks of hospitalization and death due to COVID-19 have been reduced, antivirals can provide additional benefits to members of highly vulnerable patient populations

Excess mortality among the elderly in european countries, December 2014 to February 2015

Since December 2014 and up to February 2015, the weekly number of excess deaths from all-causes among individuals ≥ 65 years of age in 14 European countries have been significantly higher than in the four previous winter seasons. The rise in unspecified excess mortality coincides with increased proportion of influenza detection in the European influenza surveillance schemes with a main predominance of influenza A(H3N2) viruses seen throughout Europe in the current season, though cold snaps and other respiratory infections may also have had an effect

European all-cause excess and influenza-attributable mortality in the 2017/18 season: should the burden of influenza B be reconsidered?

Objectives Weekly monitoring of European all-cause excess mortality, the EuroMOMO network, observed high excess mortality during the influenza B/Yamagata dominated 2017/18 winter season, especially among elderly. We describe all-cause excess and influenza-attributable mortality during the season 2017/18 in Europe. Methods Based on weekly reporting of mortality from 24 European countries or sub-national regions, representing 60% of the European population excluding the Russian and Turkish parts of Europe, we estimated age stratified all-cause excess morality using the EuroMOMO model. In addition, age stratified all-cause influenza-attributable mortality was estimated using the FluMOMO algorithm, incorporating influenza activity based on clinical and virological surveillance data, and adjusting for extreme temperatures. Results Excess mortality was mainly attributable to influenza activity from December 2017 to April 2018, but also due to exceptionally low temperatures in February-March 2018. The pattern and extent of mortality excess was similar to the previous A(H3N2) dominated seasons, 2014/15 and 2016/17. The 2017/18 overall all-cause influenza-attributable mortality was estimated to be 25.4 (95%CI 25.0-25.8) per 100,000 population; 118.2 (116.4-119.9) for persons aged 65. Extending to the European population this translates into over-all 152,000 deaths. Conclusions The high mortality among elderly was unexpected in an influenza B dominated season, which commonly are considered to cause mild illness, mainly among children. Even though A(H3N2) also circulated in the 2017/18 season and may have contributed to the excess mortality among the elderly, the common perception of influenza B only having a modest impact on excess mortality in the older population may need to be reconsidered.Peer Reviewe

A large multi-country outbreak of monkeypox across 41 countries in the WHO European Region, 7 March to 23 August 2022

Following the report of a non-travel-associated cluster of monkeypox cases by the United Kingdom in May 2022, 41 countries across the WHO European Region have reported 21,098 cases and two deaths by 23 August 2022. Nowcasting suggests a plateauing in case notifications. Most cases (97%) are MSM, with atypical rash-illness presentation. Spread is mainly through close contact during sexual activities. Few cases are reported among women and children. Targeted interventions of at-risk groups are needed to stop further transmission. © 2022 European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). All rights reserved.The authors affiliated with the World Health Organization (WHO) are alone responsible for the views expressed in this publication and they do not necessarily represent the decisions or policies of the WHO. The co-author is a fellow of the ECDC Fellowship Programme, supported financially by the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). The views and opinions expressed herein do not state or reflect those of ECDC. ECDC is not responsible for the data and information collation and analysis and cannot be held liable for conclusions or opinions drawn

Real-time monitoring shows substantial excess all-cause mortality during second wave of COVID-19 in Europe, October to December 2020.

The European monitoring of excess mortality for public health action (EuroMOMO) network monitors weekly excess all-cause mortality in 27 European countries or subnational areas. During the first wave of the coronavirus disease (COVID-19) pandemic in Europe in spring 2020, several countries experienced extraordinarily high levels of excess mortality. Europe is currently seeing another upsurge in COVID-19 cases, and EuroMOMO is again witnessing a substantial excess all-cause mortality attributable to COVID-19.Funding statement: The EuroMOMO network hub at Statens Serum Institut receives funding from European Centre for Disease Prevention and Control, Solna, Sweden, through a framework contract 2017-2020.S

Μοριακή ανάλυση του γονιδίου NR3C1 σε υπέρβαρα και παχύσαρκα παιδιά και εφήβους

Τα γλυκοκορτικοειδή ρυθίζουν την ομοιόσταση και τον μεταβολισμό του οργανισμού. Σε φυσιολογικές συνθήκες η κορτιζόλη διασφαλίζει την ομοιόσταση της γλυκόζης σε περιόδους νηστείας και έντονης άσκησης αυξάνοντας την ηπατική γλυκονεογένεση, όπως και την γλυκογενόλυση. Η κορτιζόλη επηρεάζει άμεσα την σύνθεση των μορίων χοληστερόλης VLDL, την παραγωγή των ελεύθερων λιπαρών οξέων και την δραστηριότητα της ηπατικής ενδοθηλιακής λιπάσης, ενώ έμμεσα επηρεάζει τα επίπεδα των λιπιδίων αυξάνοντας την αντίσταση των ιστών στην ινσουλίνη. Συμβάλλει στην αύξηση της VLDL και LDL χοληστερόλης αλλά όχι της HDL χοληστερόλης με αποτέλεσμα την αύξηση των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων. Η κορτιζόλη ευθύνεται για την κατανομή του σωματικού λίπους, που κατά κύριο λόγο συσσωρεύεται ενδοκοιλιακά. Τα γλυκοκορτικοειδή ασκούν την δράση τους μέσω του κυτταροπλασματικού υποδοχέα (glucocorticoid receptor-GR). Διάφοροι πολυμορφισμοί στο γονίδιο του υποδοχέα των γλυκοκορτικοειδών, NR3C1, σχετίζονται με τον ΔΜΣ, την παχυσαρκία, την ανοχή στη γλυκόζη, την υπερινσουλιναιμία και την δυσλιπιδαιμία. Στη παρούσα διπλωματική εργασία ανιχνεύθηκαν οι πολυμορφισμοί του γονίδιου του υποδοχέα των γλυκοκοτικοειδών (NR3C1) Tth111I (rs10052957), Ν363S (rs6195), ER22/23EK (rs6189 &amp; rs6190), Bc1Ι (rs41423247), rs773511475, rs6188 (IVSD-16G&gt;T), D678D (rs258751), N766N(rs6196), και GR-9β (rs6198) σε 49 παιδιά και εφήβους, οι οποίοι μελετήθηκαν στα πλαίσια του προγράμματος με τίτλο «Ανάπτυξη Εθνικού Συστήματος πρόληψης και αντιμετώπισης της υπερβαρότητας και παχυσαρκίας κατά την παιδική και εφηβική ηλικία», στο Νοσοκομείο Παίδων &apos;&apos;Η Αγία Σοφία&apos;&apos; στη Μονάδα Ενδοκρινολογίας, Μεταβολισμού και Διαβήτη της Α’ Παιδιατρικής Κλινικής της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ. Η στατιστική ανάλυση των βιοχημικών-αιματολογικών παραμέτρων των ατόμων που έφεραν τους πολυμορφισμούς Tth111I (rs10052957), rs6188 (IVSD-16G&gt;T), Bc1Ι (rs41423247) και GR-9β (rs6198) ανέδειξε στατιστικά σημαντικές διαφορές όσον αφορα τις συγκεντρώσεις της γλυκόζης, γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης, ολικής χοληστερόλης, LDL χοληστερόλης και LP(α) λιποπρωτείνης σε σχέση με τα φυσιολογικά άτομα. Από τη σύγκριση των παραμέτρων (γενικού ιστορικού, ανθρωπομετρικοί και αιματολογικοί-βιοχημικοί) των ατόμων που έφεραν τους πολυμορφισμούς Ν363S (rs6195) και ER22/23EK (rs6189 &amp; rs6190) δεν παρατηρήθηκαν στατιστικά σημαντικές διαφορές σε σχέση με τους φυσιολογικούς.Glucocorticoids regulate homeostasis and metabolism of the body. Under normal circumstances, cortisol ensures glucose homeostasis during periods of fasting and intense exercise, increasing hepatic gluconeogenesis, as well as glycogenolysis. Cortisol directly affects the synthesis of VLDL cholesterol molecules, the production of free fatty acids and the activity of hepatic endothelial lipase, while indirectly affects lipid levels by increasing tissue resistance to insulin. It helps increase VLDL and LDL cholesterol but not HDL cholesterol resulting in increased levels of total cholesterol and triglycerides. Cortisol is responsible for the distribution of body fat, which mainly accumulates intra-abdominal. Glucocorticoids exert their activity through the cytoplasmic receptor (glucocorticoid receptor-GR). Several polymorphisms in the glucocorticoid receptor gene, NR3C1, are related to BMI, obesity, glucose tolerance, hyperinsulinemia and dyslipidemia. In this work, the polymorphisms of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1) Tth111I (rs10052957), N363S (rs6195), ER22 / 23EK (rs6189 &amp; rs6190), Bc1I (rs41423247), rs773511475, rs6188 (IVSD- , D678D (rs258751), N766N (rs6196), and GR-9b (rs6198) were detected in 49 children and adolescents. These were studied in the framework of the project &quot;Developing a National System for Prevention and Control of Overweight and Obesity in Childhood and Adolescence at the Children&apos;s Hospital Agia Sofia, Unit of Endocrinology, Metabolism and Diabetes First Department of Pediatrics, Medical School National and Kapodistrian University of Athens. Statistical analysis of the biochemical-hematological parameters of the individuals carrying the Tth111I (rs10052957), rs6188 (IVSD-16GT), Bc1I (rs41423247) and GR-9β (rs6198) polymorphisms revealed statistically significant differences in the concentrations of glucose, glycosylated hemoglobin (HbA1c), total cholesterol, LDL cholesterol and LP (a) lipoprotein in relation to normal subjects. The comparison of the parameters (general history, anthropometry and hematology-biochemists) of the individuals carrying the polymorphisms N363S (rs6195) and ER22 / 23EK (rs6189 &amp; rs6190) did not show statistically significant differences in relation to the normal subjects

Structural and functional characterization of natural mutations of apolipoprotein A-I: study of atheroprotective functions of high density lipoprotein (HDL)

Although low levels of high density lipoprotein-cholesterol (HDL-C) are considered an independent risk factor for the development of cardiovascular disease (CVD), recent studies suggested that HDL-C levels alone cannot safely predict CVD risk and that HDL functionality may be more relevant for atheroprotection. Apolipoprotein A-I (apoA-I) constitutes the major protein component of HDL and plays a central role in HDL biogenesis, structure and function. HDL exerts a series of antiatherogenic properties, such as the ability to promote cholesterol efflux from artery wall macrophages, antioxidative ability, anti-inflammatory effects, as well as capacity for maintenance of endothelial integrity. In the current PhD thesis it was evaluated whether HDL antiatherogenic properties are impaired in patients with ankylosing spondylitis (AS), a disease associated with increased CVD risk. The obtained findings show that HDL from patients with AS displays impaired antiatherogenic properties. Attenuation of HDL properties may constitute a molecular link between AS and CVD. Additionally, in the current PhD thesis it was examined the structure-function relationship of human apoA-I/HDL. Specifically, it was investigated the effect of three naturally occurring point mutations in human apoA-I (L144R, A164S and L178P) that have been associated with increased CVD risk or/and low HDL-C levels, on structural integrity, by using biophysical techniques and on atheroprotective functions of apoA-I or HDL, by using in vitro and cell-based assays. In addition, it was examined the effect of a novel apoA-I mutation (V19L) that has been associated with increased HDL-C levels and decreased CVD risk, on structural integrity and on atheroprotective functions of apoA-I or HDL. Overall, the obtained data suggest that the insertion of point mutations in the molecule of apoA-I can cause changes to protein conformation and antiatherogenic properties of apoA-I and HDL. It is proposed that these changes may underlie the alterations in HDL-C levels or/and CVD risk, that have been observed in carriers of L144R, A164S, L178P and V19L apoA-I mutations.Αν και τα χαμηλά επίπεδα της χοληστερόλης της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας (high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C) θεωρούνται ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για την ανάπτυξη καρδιαγγειακής νόσου (ΚΑΝ), πρόσφατες μελέτες έδειξαν ότι τα υψηλά επίπεδα HDL-C δεν αποτελούν από μόνα τους αθηροπροστευτικό δείκτη και πρέπει να συνοδεύονται από την ύπαρξη λειτουργικής HDL. Κύρια πρωτεΐνη της HDL είναι η απολιποπρωτεΐνη Α-Ι (αποΑ-Ι), η οποία κατέχει καίριο ρόλο στη βιογένεση, τη δομή και τις λειτουργίες της HDL. Οι αθηροπροστατευτικές ιδιότητες της HDL περιλαμβάνουν την ικανότητα εκροής χοληστερόλης από τα μακροφάγα του αρτηριακού τοιχώματος, την αντιφλεγμονώδη/ αντιοξειδωτική δράση, καθώς και τη διατήρηση της ακεραιότητας του ενδοθηλίου. Στην παρούσα διατριβή αξιολογήθηκε εάν επηρεάζονται οι ιδιότητες της HDL ασθενών με αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα (ΑΣ), η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΚΑΝ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η HDL ασθενών με ΑΣ παρουσιάζει διαταραγμένες αντιαθηρογόνες ιδιότητες. Η διαταραχή των ιδιοτήτων της HDL μπορεί να συνιστά μοριακή σύνδεση μεταξύ της ΑΣ και της ΚΑΝ. Επιπλέον, στην παρούσα διατριβή διερευνήθηκε η σχέση της δομής της αποΑ-Ι με τις λειτουργίες της αποΑ-Ι και της HDL. Συγκεκριμένα, μελετήθηκε, με τη χρήση βιοφυσικών τεχνικών και in vitro ή κυτταρικών δοκιμασιών, η επίδραση στη δομή και τις αθηροπροστατευτικές ιδιότητες της αποΑ-Ι/HDL τριών φυσικά απαντώμενων σημειακών μεταλλάξεων της αποΑ-Ι, των L144R, A164S και L178P, οι οποίες έχουν σχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΚΑΝ ή/και με χαμηλά επίπεδα HDL-C. Επίσης, μελετήθηκε η επίδραση μιας νέας μετάλλαξης της αποΑ-Ι, της V19L, η οποία σχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα HDL-C και μειωμένο κίνδυνο ανάπτυξης ΚΑΝ, στη δομή και τις αθηροπροστατευτικές ιδιότητες της αποΑ-Ι/HDL. Συνολικά, τα ευρήματα έδειξαν ότι η εισαγωγή σημειακών μεταλλάξεων στην αποΑ-Ι μπορεί να επιφέρει σημαντικές αλλαγές στη διαμόρφωση της πρωτεΐνης, καθώς και στις αντιαθηρογόνες λειτουργίες της αποΑ-Ι και της HDL. Προτείνεται, ότι οι αλλαγές αυτές θα μπορούσαν να εξηγήσουν τη μεταβολή των επιπέδων HDL-C ή/και τη μεταβολή του κινδύνου ανάπτυξης ΚΑΝ, που έχουν σχετιστεί με τις μελετηθείσες μεταλλάξεις