Targeting the MDM2/MDM4 interaction interface as a promising approach for p53 reactivation therapy

Restoration of wild-type p53 tumor suppressor function has emerged as an attractive anticancer strategy. Therapeutics targeting the two p53-negative regulators, MDM2 and MDM4, have been developed, but most agents selectively target the ability of only one of these molecules to interact with p53, leaving the other free to operate. Therefore, we developed a method that targets the activity of MDM2 and MDM4 simultaneously based on recent studies indicating that formation of MDM2/MDM4 heterodimer complexes are required for efficient inactivation of p53 function. Using computational and mutagenesis analyses of the heterodimer binding interface, we identified a peptide thatmimics the MDM4 C-terminus, competes with endogenous MDM4 for MDM2 binding, and activates p53 function. This peptide induces p53-dependent apoptosis in vitro and reduces tumor growth in vivo. Interestingly, interfering with the MDM2/MDM4 heterodimer specifically activates a p53-dependent oxidative stress response. Consistently, distinct subcellular pools of MDM2/MDM4 complexes were differentially sensitive to the peptide; nuclear MDM2/MDM4 complexes were particularly highly susceptible to the peptide-displacement activity. Taken together, these data identify the MDM2/MDM4 interaction interface as a valuable molecular target for therapeutic reactivation of p53 oncosuppressive function. (C) 2015 AACR

Habiter le Grand Paris ! Ou? Quand? Comment?

Face à ces questions sensibles pour l’avenir du Grand Paris, les 15 équipes pluridisciplinaires, d’architectes, d’urbanistes et de chercheurs qui composent le Conseil scientifique de l’Atelier International du Grand Paris, présentent les résultats de leur recherches, leurs analyses et leurs propositions. Ces réflexions, qui donneront lieu à la parution d’un livre, constituent autant d’éclairages pour répondre aux enjeux métropolitains et aux défis quantitatifs et qualitatifs de l’évolution du logement et des modes d’habiter dans le Grand Paris. > du 1er au 7 juillet : Une exposition organisée autour de films courts réalisés par les quinze équipes de l’AIGPainsi qu’autour de parcours de trois photographes de l’agence Magnum dans le Grand Paris : Patrick Zachmann, Marc Power et Olivia Arthur. • La restitution d’ateliers participatifs organisés par des équipes de l’AIGP sur des territoires du Grand Paris