Activation of p53 by Nutlin-3a Induces Apoptosis and Cellular Senescence in Human Glioblastoma Multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive primary brain tumor in adults. Despite concerted efforts to improve current therapies and develop novel clinical approaches, patient survival remains poor. As such, increasing attention has focused on developing new therapeutic strategies that specifically target the apoptotic pathway in order to improve treatment responses. Recently, nutlins, small-molecule antagonists of MDM2, have been developed to inhibit p53-MDM2 interaction and activate p53 signaling in cancer cells. Glioma cell lines and primary cultured glioblastoma cells were treated with nutlin-3a. Nutlin-3a induced p53-dependent G1- and G2-M cell cycle arrest and apoptosis in glioma cell lines with normal TP53 status. In addition, nutlin-arrested glioma cells show morphological features of senescence and persistent induction of p21 protein. Furthermore, senescence induced by nutlin-3a might be depending on mTOR pathway activity. In wild-type TP53 primary cultured cells, exposure to nutlin-3a resulted in variable degrees of apoptosis as well as cellular features of senescence. Nutlin-3a-induced apoptosis and senescence were firmly dependent on the presence of functional p53, as revealed by the fact that glioblastoma cells with knockdown p53 with specific siRNA, or cells with mutated or functionally impaired p53 pathway, were completely insensitive to the drug. Finally, we also found that nutlin-3a increased response of glioma cells to radiation therapy. The results provide a basis for the rational use of MDM2 antagonists as a novel treatment option for glioblastoma patients

Interprofesionalidad y salud en el primer nivel de atención La experiencia en Barrio Penino, San José 2020

Este trabajo sistematiza y reflexiona acerca de la experiencia integral desarrollada en el primer nivel de atención en salud en el Barrio Penino, San José. Específicamente se expone la realizada en el año 2020 por un colectivo docente de seis servicios universitarios de la Universidad de la República, en la cual se formaron estudiantes de grado de esos centros, a través de varios proyectos que incluyeron la formación interprofesional como su eje central. En la práctica se actualizó la aproximación diagnóstica en salud realizada en 2019 prepandemia, destacando cambios y concordancias, y se realizaron una serie de actividades de promoción y educación para la salud bajo el lema #ConvivenciaSinViolencia. De ellas se destacan la implementación de la segunda edición de la Feria de la Salud, el diseño y realización de un mural y de una fotogalería, realizados en forma presencial en el segundo semestre de 2020. Durante la experiencia se priorizó la reflexión conjunta sobre temas relevantes, como la naturaleza del Sistema Nacional Integrado de Salud y sus fundamentos, la participación comunitaria en salud, la interdisciplina y la necesaria formación conjunta, tomando en cuenta las restricciones establecidas a partir de la emergencia sanitaria Los proyectos de intervención fueron diseñados e implementados por docentes y estudiantes

Activation of p53 by nutlin-3a induces apoptosis and cellular senescence in human glioblastoma multiforme

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and aggressive primary brain tumor in adults. Despite concerted efforts to improve current therapies and develop novel clinical approaches, patient survival remains poor. As such, increasing attention has focused on developing new therapeutic strategies that specifically target the apoptotic pathway in order to improve treatment responses. Recently, nutlins, small-molecule antagonists of MDM2, have been developed to inhibit p53-MDM2 interaction and activate p53 signaling in cancer cells. Glioma cell lines and primary cultured glioblastoma cells were treated with nutlin-3a. Nutlin-3a induced p53-dependent G1- and G2-M cell cycle arrest and apoptosis in glioma cell lines with normal TP53 status. In addition, nutlin-arrested glioma cells show morphological features of senescence and persistent induction of p21 protein. Furthermore, senescence induced by nutlin-3a might be depending on mTOR pathway activity. In wild-type TP53 primary cultured cells, exposure to nutlin-3a resulted in variable degrees of apoptosis as well as cellular features of senescence. Nutlin-3a-induced apoptosis and senescence were firmly dependent on the presence of functional p53, as revealed by the fact that glioblastoma cells with knockdown p53 with specific siRNA, or cells with mutated or functionally impaired p53 pathway, were completely insensitive to the drug. Finally, we also found that nutlin-3a increased response of glioma cells to radiation therapy. The results provide a basis for the rational use of MDM2 antagonists as a novel treatment option for glioblastoma patients

La metodología ApS refuerza la adquisición de competencias generales y específicas

[EN] Service-learning (SL), through a process of action-reflection-action collaborates in an efficient and practical way to the consolidation of basic and specific competencies that contribute to a successful life and good social functioning. The aim of the work is to analyse how the SL methodology improves general and specific competences in the students. To this end, two experimental groups were formed: a) SL group; b) NO-SL group (control). Each of the groups was evaluated in specific competences (exploration of cranial pairs) and general competences (communication, adaptation,..). The results were compared using the t-Student test. The results showed that the SL group significantly improved, in a majority way, the competences evaluated in relation with the control group.[ES] El Aprendizaje-Servicio (ApS), mediante un proceso de acción-reflexión-acción colabora de manera eficiente y práctica a la consolidación de competencias básicas y específicas que contribuyen a una vida exitosa y al buen funcionamiento social. El objetivo del trabajo es analizar cómo la metodología ApS mejora competencias generales y específicas en el alumnado. Para ello se han formaron dos grupos experimentales: a) grupo ApS; b) grupo NO-ApS (control). Cada uno de los grupos fue evaluado en competencias específicas (exploración de pares craneales) y generales (comunicación, adaptación, etc.). Los resultados se compararon mediante el test t-Student. Los resultados mostraron que el grupo ApS mejoraban significativamente, de forma mayoritaria, las competencias evaluadas respecto al grupo control.Innovation Project Universitat de Valencia nº UV-SFPIE_RMD18-841128.Perez Gil, T.; Martínez Gisbert, N.; Soler Molina, V.; Puchades Díaz, S.; Giménez Martínez, E.; Hurtado Vizcaíno, C.; Ortiz-Masià, D. (2019). La metodología ApS refuerza la adquisición de competencias generales y específicas. En IN-RED 2019. V Congreso de Innovación Educativa y Docencia en Red. Editorial Universitat Politècnica de València. 1529-1536. https://doi.org/10.4995/INRED2019.2019.10376OCS1529153

A critical view on the current use of daptomycin in Spain: The daptomise study

Background: The Study on the Clinical Use of DAPTOMycin in Spain (DAPTOMISE Study) is a national surveillance program of daptomycin use. The objectives of this study are to evaluate the current variability in daptomycin consumption across the different hospitals and the adequacy of therapy, specially focused on underdosing. Methods: All adult and pediatric patients who received, at least, one dose of daptomycin in a single week in 98 institutions in Spain were included. The adequacy of daptomycin use was evaluated with respect to the indication, dosage, adjustments after microbiology results, switching to an oral agent and length of treatment. Results: A total of 615 patients received daptomycin during the study week. The prevalence use was 2.3 patients / 100,000 inhabitants per week, 12.4 patients / 1000 admissions and 9.2 Days of Therapy (DOT) / 1000 hospital stays. These rates varied between hospitals: from 0 to 13.9 patients / 100,000 inhabitants, from 0 to 76.1 patients / 1000 admissions and from 0 to 49.4 DOT / 1000 hospital stays. The most frequent infections were bacteremia (31.6 %) and skin and soft tissue infections (17.9 %). Microbiological results were available in only 65.4 % of infections. The most frequent microorganisms were Staphylococcus aureus (192 isolates, of which 87 were resistant to methicillin) and coagulase-negative staphylococci (124 isolates). A total of 136 prescriptions (22.1 %) were underdosed. Dosages < 8 mg/kg were used for 35.6 % of endovascular infections and for 26.2 % of osteoarticular infections. Overall, 57.2 % of prescriptions were not optimal in, at least, one item. Clinical cure rate was 76.1% and mortality attributable to the infection 8.1%. Conclusion: This is the first registry that identifies the prevalence of use of daptomycin in Spain and shows a high variability in the consumption between the different hospitals. Daptomycin underdosing was present in more than 20 % of cases. (c) 2023 Published by Elsevier Ltd on behalf of King Saud Bin Abdulaziz University for Health Sciences. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/)

Ansiedad en ratas genéticamente heterogéneas : hacia la identificación de genes para caracteres conductuales cuantitativos

El uso de roedores genéticamente heterogéneos constituye una estrategia única para la identificación y el 'mapeo fino' a alta resolución de locus genéticos (QTL) con influencia sobre fenotipos cuantitativos biológicos y conductuales, permitiendo la identificación de genes individuales (genes cuantitativos) con acción sobre aquéllos. Presentamos el primer estudio de este tipo con ratas genéticamente heterogéneas (N/Nih-HS; derivadas de ocho cepas de ratas consanguíneas), que se evalúan en varias pruebas conductuales que miden ansiedad/miedo no aprendidos ('Caja blanca/negra', 'Laberinto en 'cero' elevado') o aprendidos (conducta de petrificación en contexto condicionado, adquisición de la evitación activa en dos sentidos en la caja de vaivén). Las ratas N/Nih-HS presentan una conducta más parecida a la de la cepa consanguínea RLA-I (ansiosas) que a la de la RHA-I (poco ansiosas). Se hallan correlaciones significativas entre variables incondicionadas de ansiedad y de la adquisición de la evitación activa en dos sentidos, confirmadas parcialmente por análisis de regresión múltiple. Las ratas N/Nih-HS relativamente 'evitadoras' exhiben niveles más bajos de ansiedad no aprendida que las poco 'evitadoras'. Los resultados de esta evaluación del comportamiento de las ratas N/Nih-HS son discutidos en términos de su potencial utilidad para la investigación neurogenética de la ansiedad y el miedoThe use of genetically heterogeneous (outbred) rodents is a unique resource for the identification and fine mapping of genetic loci (QTL) influencing biological and behavioural quantitative phenotypes, allowing the identification of quantitative genes. We present the first study of this kind carried out with genetically heterogeneous rats (N/Nih-HS; derivated from an eight-way cross of inbred strains), whose behaviour is assessed in tests evoking unlearned (Black/white box, Elevated 'zero' maze) or learned (context conditioned freezing, two-way active avoidance acquisition in the shuttlebox) anxious/fearful responses. The behavioural profile of N/Nih-HS rats is more similar to that of RLA-I (anxious) rats rather than to RHA-I (low anxious) rats. Significant correlations are found among unconditioned anxiety variables and two-way active avoidance acquisition in the shuttlebox; these are partially confirmed by multiple regression analysis. 'High avoider' N/Nih-HS rats show lower unlearned anxiety levels than 'low avoiders'. Results of this behavioural assessment of the N/Nih-HS rats are discussed in terms of their potential usefulness for present and future neurobehavioural and genetic studies of fearfulness and anxiet

Sensitization to isothiazolinones in the Spanish Contact Dermatitis Registry (REIDAC): 2019–2021 epidemiological situation

Background: Current frequency and risk factors for sensitization to methylisothiazolinone (MI), methylchloroisothiazolinone/methylisothiazolinone (MCI/MI), benzisothiazolinone (BIT) and octylisothiazolinone (OIT) in Spain are not well known. Objectives: To study the frequency of sensitization, risk factors and simultaneous sensitization between the four isothiazolinones. Materials and Methods: We analysed all 2019-2021 consecutive patients patch-tested with MI (0.2% aq.), MCI/MI (0.02% aq.), BIT (0.1% pet.) and OIT (0.1% pet) within the Spanish Contact Dermatitis Registry (REIDAC). Results: A total of 2511 patients were analysed. Frequencies of sensitization were: any isothiazolinone 15.7%, MI 6.8%, MCI/MI 4.8%, BIT 3.5% and OIT 0.5%. MI and MCI/MI sensitization was associated with being occupationally active, hand dermatitis, detergents and age over 40. BIT sensitization was associated with leg dermatitis and age over 40. About one in nine MI-positive patients were positive to BIT, whereas one in five BIT-positive patients were positive to MI. Conclusions: Sensitization to MI, MCI/MI and BIT is still common in Spain, while sensitization to OIT is rare. Currently, sensitization to MI and MCI/MI seems to be occupationally related. Although its origin is unknown, sensitization to BIT is more frequent in patients aged over 40 years. Simultaneous sensitization between MI and BIT is uncommon.The Spanish Registry of Contact Dermatitis (REIDAC) is promoted by the Fundación Piel Sana (Academia Española de Dermatología y Venereología), which has received financial support from the Spanish Medicines and Health Products Agency (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. https://www.boe.es/boe/dias/2022/04/11/pdfs/BOE-A-2022-5975.pdf) and Sanofi. The funders were not involved in the design and conduct of the study, collection, management, analysis and interpretation of data, preparation, review, approval of the manuscript, or decision to submit the manuscript for publication

Aportes de la imagenología en la valoración clínica de HMI en elementos anterosuperiores

Fil: Giménez, Enrique Daniel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Diagnóstico por Imágenes A; Argentina.Fil: Flesia, Juan Germán. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra Diagnóstico por Imágenes A; Argentina.Fil: Damiani, Patricia María. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra integral niños y adolescentes "A"; Argentina.Fil: Evjanian de Gíménez, GIadys. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes Área Odontopediatría; Argentina.Fil: Martínez, María Cecilia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes; Argentina.Fil: Rugani, Marta Leonor. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra integral niños y adolescentes A; Argentina.Fil: Varela de Villalba, Teresa Beatriz. Escuela de Posgrado. Facultad de Odontología. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina.Fil: Albornoz, Cristina Inés. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Ortodoncía A; Argentina.Fil: Varela de Villalba, Teresa Beatriz. Escuela de Posgrado. Facultad de Odontología. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina.Fil: Villalba, Silvina Beatriz. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra integral niños y adolescentes "A"; Argentina.Fil: Rubial, María Cristina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Ortodoncía A; Argentina.Fil: Tolcachir, Betina R. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes B. Argentina.Fil: Ochonga, Graciela Esther. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes B. Argentina.Fil: Fernández, Andrea Gabriela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes, Odontopediatría B; Argentina.Fil: Musitarami, K. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología; Argentina.Fil: Lescano de Ferrer, Alfonsina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes Área Odontopediatría; Argentina.El esmalte dental es la estructura más dura del organismo humano debido a su alto contenido mineral, está compuesto por cristales de hidroxiapatita densamente organizados lo cual determina que sea radiopaco, esta propiedad puede perderse por cualquier alteración que afecte su mineralización. La Hipomineralización Molar Incisiva (HMI) se caracteriza por opacidades asimétricas delimitadas en esmalte de uno o más molares e incisivos permanentes de variada extensión y severidad. Histológicamente presenta una estructura cristalina menos organizada, más porosa, mayor contenido de carbonatos y menor relación Ca/P, razón por la cual se altera la radiopacidad en esa zona. Ajmal y col (2016) manifiestan la superioridad en la resolución de la imagen analógica sobre la digitalización directa, la segmentación, el filtrado, el reconocimiento de patrones y métodos colorimétricos incorporan diferencias cualitativas significativas en la interpretación de detalles imagenológicos. Ahmad y Taib (2011) afirman que el contraste limitado por histograma resulta una mejora en la visión subjetiva o cualitativa de la imagen. González y Woods (2008) verifican que la representación matricial de las mismas resulta particularmente oportuna para la cuantificación de observables físico. Flesia y Flesia (2011) aseveran que el estudio, definición y puesta a punto de procesos de análisis de imágenes para la caracterización y cuantificación de observables físicos es un procedimiento absolutamente convalidado. Por lo descripto el aporte de la Imagenología al proyecto será convalidar un protocolo de generación, análisis y procesamiento de Imágenes mediante análisis matricial en la detección de zonas consecuentes con diagnóstico de HMI.En las imágenes estudiadas a través del software Matlab R2019 se evidencia la disminución en los valores de brillo de pixeles involucrados según observación directa de imagen clínica por profesionales entrenados. Se evidencia esta afirmación después de generar el histograma de densidades y circunscribirlo a las zonas a estudiar.En futuras obtenciones de muestra se utilizará posicionadores de Cámara Fotográfica y Sensor de RVG con la finalidad de estandarizar las adquisiciones y generar datos estadísticamente significativos para posibilitar la validación de las conclusiones finales acera de los aportes obtenidos por el métodohttps://revistas.unc.edu.ar/index.php/RevFacOdontoFil: Giménez, Enrique Daniel. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Diagnóstico por Imágenes A; Argentina.Fil: Flesia, Juan Germán. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra Diagnóstico por Imágenes A; Argentina.Fil: Damiani, Patricia María. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra integral niños y adolescentes "A"; Argentina.Fil: Evjanian de Gíménez, GIadys. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes Área Odontopediatría; Argentina.Fil: Martínez, María Cecilia. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes; Argentina.Fil: Rugani, Marta Leonor. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra integral niños y adolescentes A; Argentina.Fil: Varela de Villalba, Teresa Beatriz. Escuela de Posgrado. Facultad de Odontología. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina.Fil: Albornoz, Cristina Inés. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Ortodoncía A; Argentina.Fil: Varela de Villalba, Teresa Beatriz. Escuela de Posgrado. Facultad de Odontología. Universidad Nacional de Córdoba; Argentina.Fil: Villalba, Silvina Beatriz. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra integral niños y adolescentes "A"; Argentina.Fil: Rubial, María Cristina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Ortodoncía A; Argentina.Fil: Tolcachir, Betina R. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes B. Argentina.Fil: Ochonga, Graciela Esther. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes B. Argentina.Fil: Fernández, Andrea Gabriela. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes, Odontopediatría B; Argentina.Fil: Musitarami, K. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología; Argentina.Fil: Lescano de Ferrer, Alfonsina. Universidad Nacional de Córdoba. Facultad de Odontología. Cátedra de Integral Niños y Adolescentes Área Odontopediatría; Argentina.Otras Ciencias de la Salu

IL-6 serum levels predict severity and response to tocilizumab in COVID-19: An observational study

Background: Patients with coronavirus disaese 2019 (COVID-19) can develop a cytokine release syndrome that eventually leads to acute respiratory distress syndrome requiring invasive mechanical ventilation (IMV). Because IL-6 is a relevant cytokine in acute respiratory distress syndrome, the blockade of its receptor with tocilizumab (TCZ) could reduce mortality and/or morbidity in severe COVID-19. Objective: We sought to determine whether baseline IL-6 serum levels can predict the need for IMV and the response to TCZ. Methods: A retrospective observational study was performed in hospitalized patients diagnosed with COVID-19. Clinical information and laboratory findings, including IL-6 levels, were collected approximately 3 and 9 days after admission to be matched with preadministration and postadministration of TCZ. Multivariable logistic and linear regressions and survival analysis were performed depending on outcomes: need for IMV, evolution of arterial oxygen tension/fraction of inspired oxygen ratio, or mortality. Results: One hundred forty-six patients were studied, predominantly males (66%); median age was 63 years. Forty-four patients (30%) required IMV, and 58 patients (40%) received treatment with TCZ. IL-6 levels greater than 30 pg/mL was the best predictor for IMV (odds ratio, 7.1; P < .001). Early administration of TCZ was associated with improvement in oxygenation (arterial oxygen tension/fraction of inspired oxygen ratio) in patients with high IL-6 (P = .048). Patients with high IL-6 not treated with TCZ showed high mortality (hazard ratio, 4.6; P = .003), as well as those with low IL-6 treated with TCZ (hazard ratio, 3.6; P = .016). No relevant serious adverse events were observed in TCZ-treated patients. Conclusions: Baseline IL-6 greater than 30 pg/mL predicts IMV requirement in patients with COVID-19 and contributes to establish an adequate indication for TCZ administrationThis study was funded by Spanish Ministry of Economy, Industry and Competitiveness (MINECO) and Instituto de Salud Carlos III (grant nos. RD16/0011/0012 and PI18/ 0371 to I.G.A., grant no. PI19/00549 to A.A., and grant no. SAF2017-82886-R to F.S.-M.) and co-funded by the European Regional Development Fund. The study was also funded by ‘‘La Caixa Banking Foundation’’ (grant no. HR17-00016 to F.S.-M.) and ‘‘Fondos Supera COVID19’’ by Banco de Santander and CRUE. None of these sponsors have had any role in study design; in the collection, analysis, and interpretation of data; in the writing of the report; and in the decision to submit the article for publicatio