Modeling of the immune response during virus infection of the human respiratory tract

In this master thesis a temporal model of the dynamics between virus and the immune system during a HRV infection was developed. The model was utilized to achieve numerical estimates for parameters governing the mechanisms in the immune system. Through a sensitivity analysis the interplay between different cells in the model was examined. The reliability of the parameter estimates were evaluated through an identifiability analysis. The model was able to capture the dynamics of virus and the majority of the mechanisms included from the immune system. The sensitivity analysis proved that the outcome of the infection was highly sensitive for changes of the parameters governing the early immune response, production and removal of virus. Lastly the identifiability analysis showed that the model and available data were sufficient to achieve reliable parameter estimates. Combined with another model that takes the spatial effects into account this model could be used to simulate the infection and immune dynamics in the human lung. With such a model hypothesis regarding the differences in viral occurrence between upper and lower respiratory tract could be tested.Development of a model of the immune dynamics during a respiratory infection can aid pharmaceutical development The mathematical model, which was able to replicate the dynamics of virus and inflammatory cells during a virus infection, can be used as a test module for further investigation of the mechanisms between the immunological defence and virus

Menschenwürde, Gerechtigkeit und Demokratie: normative und politische Grundlagen Europas

Die Europäische Union ist nicht nur als eine wirtschaftliche oder politische Einheit, sondern vor allem auch als Wertegemeinschaft gegründet worden, die aus dem kulturellen, religiösen und humanistischen Erbe Europas schöpfte. An Beispielen europäischer Wirtschafts-, Umwelt-, Migrations-, Handels- und Außenpolitik wird in dem Beitrag deutlich gemacht, dass trotz mancherlei Fortschritte in der Umsetzung europäischer Grundwerte immer noch eine große Diskrepanz zwischen Anspruch und Wirklichkeit besteht, die nicht zuletzt auch ein entscheidender Grund für die aktuelle "Krise Europas" ist. Dieser wirksam zu begegnen, so das Fazit, kann nicht allein den Europaspezialisten in Brüssel überlassen werden, sondern muss Aufgabe einer echten europäischen Bürgergesellschaft sein, deren Akteure sich für ein immer engeres Zusammenwachsen engagieren und das benennen, was sich verändern muss

Shooters vs Goalies: Analyzing Shootouts in the NHL with Game Theory

Game theory is a relatively new field of mathematics that explores analysis of strategic decision-making in competitive situations. Game theory primarily focuses on finding optimal actions for anyone involved, and these actions present themselves as probability distributions over many different possible simple actions. It can be applied to many different fields of study, but this research applies it strictly to shootouts in the National Hockey League, a typical one-on-one competitive situation that Game Theory can be used to analyze. This study uses the ideas of The Minimax Theorem and The Equilibrium Theorem to build feasible games that can represent shootouts and compares the results of this construction to what we would expect from real life situations

Die Rolle der Chemokinrezeptoren CXCR3 und CXCR4 bei der Infiltration von Immunzellen in chronisch entzündetes Gewebe

Die Chemokinrezeptoren CXCR3 und CXCR4 sowie deren spezifische Liganden, CXCL9, -10 und -11 bzw. CXCL12, sind in bedeutender Weise an den pathologischen Prozessen der Th1-/Th17-vermittelten (Typ1- und Typ17-T-Helferzelle) Autoimmunerkrankungen beteiligt. Die dabei auftretenden chronischen Entzündungen sind gekennzeichnet durch eine massive Infiltration von Th1-Gedächtniszellen. Ergebnisse sowohl von tierexperimentellen Studien als auch von in vitro Experimenten weisen deutlich auf eine spezifische Wechselwirkung zwischen den proentzündlichen CXCR3- und dem homöostatischen CXCR4-Liganden hin. Weiterführenden Ergebnisse zu der molekularen Wechselwirkung von CXCR3 und -4 wurden jedoch bislang nicht veröffentlicht. Die Untersuchungen dieser Dissertation konzentrierten sich auf die Kooperation der beiden Chemokinrezeptoren in murinen Th1-Gedächtniszellen. Dabei sollte insbesondere der potentielle Einfluss dieser Interaktion auf die einzelnen Teilprozesse der Extravasation der T-Lymphozyten in vitro analysiert werden. Eingesetzt wurden hierfür statische Chemotaxis- und dynamische Flusskammerexperimente, die zum einen sensitiv genug und zum anderen für einen hohen Probendurchsatz geeignet sein mussten. Die verwendeten Techniken wurden dazu im Rahmen der Dissertation etabliert und validiert. Zunächst musste die Präzision des statischen Migrationssytems mit einer hohen Standardabweichung von durchschnittlich ± 40% deutlich verbessert werden. Ein Wechsel auf ein Kammersystem der Firma Corning verringerte die Abweichung auf ± 25%, und sogar auf ± 9,9% bei einer optimierten Auswertung mittels Durchflusszytometrie. Als weitere Methode wurde ein dynamisches Flusskammersystem mit automatischer Videoanalyse zur Bestimmung der Geschwindigkeit von Zellen etabliert. Zur Validierung der neu entwickelten Analysesoftware Imagoquant® wurden identische Filmaufnahmen von Flusskammerexperimenten hinsichtlich Zellrollen und Zellgeschwindigkeit ausgewertet und mit den Ergebnissen von zwei etablierten Methoden, der Handzählung und einem halbautomatischen Tracking-Programm, verglichen. In der gesamten Validierung stimmten die Berechnungen von Imagoquant® mit Ergebnissen der verschiedenen Auswertemethoden qualitativ überein, wobei die Filme um ein Vielfaches (16- bzw. 20-fach) schneller analysiert werden konnten als mit den bisher verwendeten Methoden. Somit konnte erfolgreich eine computergestützte Analysemethode validiert und etabliert werden, die schnell und benutzerunabhängig arbeitet und folglich objektive Daten im Hochdurchsatz generiert. Die Untersuchungen in den statischen und dynamischen Migrationssystemen ergaben, dass die Stimulation von Th1-Zellen mit CXCL9 zu einer heterologen Desensitivierung verschiedener CXCL12-vermittelter Effekte führt. In statischen Migrationsexperimenten wurde sowohl durch eine synchrone als auch eine sequentielle Stimulation mit CXCL9 eine CXCL12-vermittelte Chemotaxis signifikant vermindert. Der auftretende Effekt war dabei lang anhaltend und konnte noch bei einer Stimulationsdauer von 20 h beobachtet werden, ohne an Intensität zu verlieren. Weitere funktionelle Experimente erfolgten in dynamischen Flusskammerexperimenten, um die desensitivierende Wirkung von CXCL9 auf CXCL12-abhängige Interaktionen der Adhäsionskaskade von Th1-Zellen zu untersuchen. In mit E-Selektin und ICAM-1 Fc-Chimära) beschichteten Flusskammern führte immobilisiertes CXCL12 zu vermehrtem integrinabhängigen Rollen, welches durch eine Vorinkubation der Th1-Zellen mit CXCL9 reduziert wurde. In Flusskammern mit murinen Endothelzellen bewirkte immobilisiertes CXCL12 eine rasche integrinabhängige Adhäsion der Zellen und verkürzte dadurch deren Rollphase signifikant. Eine Vorbehandlung der Zellen mit CXCL9 verminderte dagegen die CXCL12-vermittelte Adhäsion und führte damit zu längeren Rollphasen. Deutliche Effekte zeigte CXCL12 bezüglich einer gesteigerten intravasalen und transendothelialen Migrationsrate von T-Lymphozyten, die durch eine Vorstimulation mit CXCL9 aufgehoben wurden. Um die beteiligten Mechanismen dieser Desensitivierung zu entschlüsseln, wurde die Oberflächenexpression von CXCR3 und CXCR4 in dem Th1-Zellklon durchflusszytometrisch analysiert. Dabei zeigte sich, dass eine Stimulation mit CXCL9 neben der ligandenspezifischen Internalisierung von CXCR3 auch eine Kreuzregulation der CXCR4-Oberflächenexpression bewirkte. Im Weiteren wurde die Phosphorylierung bekannter Signalmoleküle der CXCR4-Signalwege analysiert. Eine Vorbehandlung der Zellen mit CXCL9 desensitivierte die CXCL12-induzierte Phosphorylierung von Akt signifikant und führte zu einer zeitlichen Modulation des Signals. Ferner verzögerte eine Vorbehandlung der Th1-Zellen mit CXCL9 das CXCL12-induzierte Calciumsignal erheblich, während dabei eine 3,5-fach höhere maximale Ca2+-Konzentration gemessen wurde. Ein abgeleiteter Mechanismus der CXCL9-abhängigen Desensitivierung von CXCR4-Signalwegen beeinflusst insbesondere die Signaltransduktion über den T-Zellrezeptor und dadurch auch die Regulation von Rac1. Des Weiteren führt CXCL9 zur Gi- oder ZAP-70-vermittelten Aktivierung der PKC, welche darauffolgend den CXCR4-Rezeptor phosphoryliert und damit zu dessen Internalisierung führt. Die in vitro beobachtete Desensitivierung verschiedener CXCL12/CXCR4-vermittelter Effekte durch CXCL9 wirkt potentiell in der in vivo Situation von Autoimmunerkrankungen auf unterschiedliche Weise proinflammatorisch. Zum einen wird die Mobilisierung von Th1-Zellen aus CXCL12 exprimierenden peripheren Gewebe gefördert und gleichzeitig verhindert, dass Th1-Zellen in nicht entzündetes peripheres Gewebe rekrutiert werden. Zum anderen wird im Entzündungsgebiet die Affinität der Th1-Zellen zu den CXCL12-exprimierenden Endothelzellen verringert und die Migration in tieferliegende Gebiete der Entzündung begünstigt. Ferner vermindern CXCR3-Liganden auch antiinflammatorische Effekte des CXCL12s, wie z.B. die Polarisierung der Th1-Zellen in regulatorische T-Zellen

Greening and digitalizing the European economy : what’s in store for economic cohesion in the EU?

This contribution was delivered on 5 May 2022 on the occasion of the hybrid 2022 edition of EUI State of the Union on ‘A Europe fit for the next generation?'The European economy faces three major challenges. It must achieve a transition to a digital economy, to a low-carbon and sustainable economy, and to a more inclusive economy. Making Europe’s economy more resilient has become even more important with the Russian war on Ukraine. We already know that the next phase of transformation will be felt even more acutely by citizens. We also know that the social impact of these transformations will vary across European countries and regions. Too great a disparity in economic opportunities and development possibilities jeopardizes the attractiveness of the European Union and its ability to act – both internally and externally. In the past, the European Single Market has made a decisive contribution to the development of the member states and the well-being of Europeans. But the benefits of the single market are not evenly distributed among the countries and regions of the EU. The post-pandemic economic recovery will not even out the disparities by itself. And while the overall economic fallout from Russia’s war on Ukraine is still difficult to predict, the impact will be different for different EU member states and regions. What are the likely effects of European initiatives and policies to green and digitize the European economy on regional development and cohesion in Europe? And what can European policymakers do to strengthen European cohesion along the way