Epigenetyka w hematoonkologii

Epigenetyka zajmuje się opisywaniem stałych, ale odwracalnych zmian, które skutkują zmianami ekspresji genów i ich funkcji bez odpowiadających im zmian w sekwencji DNA. W nowotworach paradoksalnie dochodzi do hipometylacji genomowego DNA, skutkującego aktywacją genów związanych na przykład z proliferacją oraz hipermetylacji, która dotyczy przede wszystkim wysp CpG rejonów promotorowych genów supresorowych lub miRNA kontrolujących geny odpowiedzialne za nowotworzenie. Ścisły związek regulacji epigenetycznej z nowotworzeniem oraz potencjalna odwracalność tych zmian spowodowały wielkie zainteresowanie regulacją epigenetyczną oraz leczeniem epigentycznym w hematoonkologii. Najlepiej opisanymi zmianami epigentycznymi są hipermetylacja DNA oraz deacetylacja histonów, stąd też pierwsze leki epigenetyczne można zaliczyć do preparatów hipometylujących lub hamujących deacetylację histonów. Obecnie trzy leki epigenetyczne zostały zaakceptowane przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA), są to: azacytydyna, decytabina i worinostat. Worinostat zarejestrowano do leczenia skórnych chłoniaków T-komórkowych, jednak największe nadzieje wiąże się z wprowadzeniem nowych opcji terapeutycznych dla chorych z najczęściej występującymi rozrostowymi chorobami hematologicznymi. W niniejszej publikacji omówiono w szczegółach regulację epigenetyczną i pierwsze wyniki badań klinicznych w ostrej białaczce szpikowej, zespołach mielodysplastycznych i przewlekłej białaczce limfocytowej. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 6: 333–342Epigenetical changes are reversible modifications of genomic DNA that result in changes in gene expression profile. In tumorigenesis common DNA hypomethylation leads to activation of genes connected with proliferation, that escape from the control of suppressor genes which are silenced due to CpG islands hypermethylation. The crucial role of epigenetic deregulation in tumor progression and reversible character of these modifications leads to the great interest of epigenetic therapies in hematooncology. The best characterized epigenetic changes are DNA hypermethylation and histone deacetylation, therefore first epigenetic drugs are hypomethylating agents and histone deacetylase inhibitors. Three epigenetic drugs are nowadays registered by FDA and EMEA for the therapy: azacitidine, decitabine and vorinostat. Vorinostat is effective in cutaneous T-cell lymphomas therapy while the greatest expectations are linked to drugs that might be effective in treatment of the most common hematological malignancies. In current review epigenetical regulation as well as results of the first clinical trials in acute myeloid leukemia, myelodysplastic syndrome and chronic lymphocytic leukemia were described. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 6: 333–34

Waldenström macroglobulinemia: diagnosis and treatment

Waldenström macroglobulinemia (WM), according to the 2017 World Health Organization classification, is defined as the co-occurrence of lymphoplasmacytic lymphoma involving the bone marrow with monoclonal gammopathy of the IgM class regardless of the concentration of monoclonal protein. It is a rare lymphoproliferative disease with distinctive clinical features. Diagnostic characteristics in WM have changed significantly with the discovery of two molecular markers: MYD88 and CXCR4. The mutational status of these markers both affects clinical presentation and has shown therapeutic implications. The choice of treatment in WM is closely dependent on the patient’s age, risk of treatment-related neuropathy, and risk of immunosuppression or secondary malignancies. The therapeutic landscape has broadened in recent years, and the approvals of ibrutinib and zanubrutinib represent a significant step forward toward better management of the disease

Novel prognostic molecular factors: a quantum leap in the field of chronic lymphocytic leukemia

Cytogenetic lesions do not completely explain clinical heterogeneity of chronic lymphocytic leukemia (CLL). The 2016 revision of the World Health Organization classification 2008 indicated that molecular lesions of TP53, NOTCH1, SF3B1 and BIRC3 have potential clinical relevance and could be integrated into an updated risk profile. The negative clinical implications of TP53 disruptions are well constituted and patients with these mutations should be considered for novel, small molecule signal transduction inhibitors therapies. Mutations of NOTCH1, SF3B1 and BIRC3 are associated with poor prognosis. Patients with mutated SF3B1 or NOTCH1 genes present shorter time to first treatment compared to unmutated group. NOTCH1 mutations are related to a high risk of Richter’s syndrome transformation, especially in case of TP53 disruptions’ coexistence. Large studies on MYD88 mutations in CLL have not explained clearly their clinical importance.The aim of this paper is to provide a comprehensive review on novel molecular aberrations identified in CLL.

Immunotherapeutical approaches for multiple myeloma

Multiple myeloma (MM) is characterized by deep immunodeficiency caused by many factors including uncontrolled production of monoclonal immunoglobulin and inhibitory effect of microenvironment. Despite the use of different therapeutic strategies as drug treatment, chemotherapy and stem cell transplantation still remains an incurable disease. Novel treatment modalities introduced for MM significantly increased overall survival, but it still reaches not more than 4 years. Therefore there is a necessity to generate novel therapeutical strategies that successfully improve quality of MM patients life and cause complete recovery. Tumor-associated antigens (TAA) are potential targets for cancer immunotherapy due to their limited expression on normal tissues or restriction to tumor cells. Epitopes derived from TAA induce specific, cytotoxic T lymphocytes which are able to recognize and eradicate myeloma cells with good efficacy. These features allow to construct various types of peptide-based vaccines, which could prolong MM patients life and lead to complete remission. In this work we have characterized (C/T), human telomerase reverse transcriptase (hTERT), X-box binding protein 1 (XBP-1), PAS domain-containing protein 1 (PASD-1), receptor for hyaluronic acid-mediated motility (RHAMM), mucin 1 (MUC-1), Wilms Tumor-1 (WT1), that might represent a target for peptide-based immunotherapy. Results from first clinical trials on immunotherapy in MM were also characterized

The structure and the role of NF-κB proteins and their significance in chronic lymphocytic leukemia

Jądrowy czynnik transkrypcyjny NF kappa B (NF-κB) pełni znaczącą rolę w procesach odpornościowych i zapalnych. Zdolność NF-κB do hamowania apoptozy, indukcji proliferacji oraz nasilania procesu angiogenezy sugeruje, że NF-κB może być istotnym czynnikiem w procesie onkogenezy i progresji nowotworu. Przekaźnictwo sygnału NF-κB w guzach litych, a także w nowotworach hematologicznych, w tym w przewlekłej białaczce limfocytowej (PBL) jest stale poznawane. Biorąc pod uwagę fakt, że NF-κB jest niezbędny do przeżycia komórek białaczkowych, należy sądzić, że może stanowić on dobry cel terapeutyczny w PBL. w artykule przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat struktury i funkcji białek NF-κB, a także mechanizmów ich aktywacji i znaczenia w PBL.The Nuclear Factor kappa B (NF-κB) plays a crucial role in immune and inflammatory processes. Moreover NF-κB ability to inhibition of apoptosis, induction of proliferation and angiogenesis suggest that NF-κB could be very significant in oncogenesis and tumor progression. Knowledge on NF-κB signaling in solid tumors and haematological malignancies as well as CLL (chronic lymphocytic leukemia) constantly expanding. Since NF-κB is essential to CLL cells survival it is suggested that NF-κB could be a new therapeutic target in CLL. In this manuscript we summarize current knowledge about the structure and the functions of NF-κB components and mechanisms of their activation and importance in CLL

Zmiany genetyczne w chłoniaku rozlanym z dużych komórek B

Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) jest najczęstszym rodzajem chłoniaka u dorosłych i stanowi 30–40% wszystkich chłoniaków niehodgkinowskich. Większość pacjentów z DLBCL może być wyleczona za pomocą standardowego schematu immunochemioterapii zawierającego rytuksymab, cyklofosfamid, doksorubicynę, winkrystynę i prednizon (R-CHOP), jednak 30–40% pacjentów ma nawrót choroby lub jest opornych na leczenie pierwszego rzutu. Zrozumienie patogenezy DLBCL jest więc niezbędne do zidentyfikowania nowych potencjalnych celów terapeutycznych i opracowania nowych schematów leczenia w walce z tą chorobą. W przedstawionej pracy podsumowujemy obecną literaturę, skupiając się na zmianach genetycznych, w tym mutacjach somatycznych, zmianach liczby kopii i translokacjach chromosomowych zidentyfikowanych w DLBCL

Znaczenie mutacji genów modulujących zmiany epigenetyczne w ostrej białaczce szpikowej

The epigenetic regulation is a complex process that affects the gene expression. Recent studies revealed abberant DNA methylation patterns in acute myeloid leukemia (AML) patients suggesting the significant role of these alterations in leukemogenesis. Additionally, the next generation sequencing (NGS) technology uncover mutations of IDH1/2, TET2, DNMT3A and EZH2 genes involved in DNA methylation processes or post translational histone modifications. Although, the functional application and precise mechanism in which the mutations contribute to impaired haematopoesis remain elusive, emerging evidences indicate the complexity of epigenetic deregulation processes which cooperate with AML recurrent mutations leading to malignant transformation

TP53 mutations in hematologic malignancies

The tumor suppressor p53 plays a crucial role in regulation of cell proliferation and maintaining integrity of the genome in human tissue. TP53 mutations are found in about 50% of solid tumors; however, hematological malignancies present a lower incidence of alteration in this gene. Within this group of patients, mutations of TP53 and 17p deletion are associated with poor prognosis and resistance to standard chemotherapy. During the past few years, treatment of patients with TP53 aberrations has become a major challenge of modern hematology. Currently, there are ongoing clinical trials on drugs that can affect directly p53 activity or cause activation of other mechanisms, which could convert bad prognosis of patients with TP53 aberrations. Since TP53 mutations carry prognostic significance in CLL and are relevant in choosing the treatment for CLL patients, ERIC (European Research Initiative for CLL) made an attempt to standardize assessment of TP53 mutations